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近日发表于《自然通讯》上的一篇研究论文深入分析了PGE2通过其受体EP2和EP4在人体癌症中的免疫抑制作用，并探讨了其对免疫细胞生物能量和核糖体生成的影响。
研究团队通过单细胞RNA测序技术对15名患者的乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌中浸润的免疫细胞进行了详细分析。他们发现，PGE2受体EP4和EP2在T细胞和髓样细胞中表达显著，而其高表达与细胞内氧化磷酸化（OXPHOS）、c-Myc靶标和核糖体蛋白（RP）基因的下调密切相关。研究结果表明，PGE2信号通过抑制IL-2-STAT5通路，降低了c-Myc和PGC-1α的表达，导致T细胞的迁移、扩展、生存和抗肿瘤活性受损。此外，PGE2在激活的M1型巨噬细胞中也会抑制c-Myc和OXPHOS，从而削弱先天免疫应答。
进一步的实验使用小鼠模型验证了这些发现。研究人员向肿瘤携带小鼠注射EP2和EP4拮抗剂，结果显示，这种治疗逆转了肿瘤中浸润免疫细胞的生物能量和核糖体生成的下调趋势。基因集合富集分析（GSEA）显示，EP4表达与氧化磷酸化和Myc靶标基因的显著下调相关，这一现象在CD8+ T细胞和髓样细胞中尤为明显。值得注意的是，使用拮抗剂后，小鼠体内的T细胞和其他免疫细胞的生存和功能得到了显著改善，证实了PGE2-EP2/EP4信号在免疫抑制中的关键作用。
研究表明，EP4在CD8+ T细胞中高表达时，IL-2-STAT5信号通路受到抑制，导致线粒体功能下降。PGE2通过降低IL2Rα的表达，进一步削弱了T细胞的代谢活动和抗肿瘤能力。这一机制还通过对氧化磷酸化和核糖体生物合成的长期抑制，减少了CD8+ T细胞的增殖和迁移能力。PGE2处理过的CD8+ T细胞在活力和增殖方面显示出显著下降，而加入EP4拮抗剂可以恢复这些功能。
该研究还揭示了EP4信号在髓样细胞中的作用。在激活状态下的巨噬细胞中，PGE2通过EP4通路下调了c-Myc的表达，减少了这些细胞对炎性刺激的反应性。研究人员通过再分析公开数据，证实了这一机制在多种炎症条件下均成立，进一步支持了PGE2在抑制肿瘤免疫应答中的角色。
这些发现对癌症治疗有重要启示。目前，数种EP4拮抗剂已进入针对不同实体肿瘤的临床试验阶段。然而，这些试验大多缺乏对PGE2-EP4/EP2信号如何在癌症中发挥作用的深入理解。通过揭示PGE2在免疫抑制中的具体机制，研究为开发更有效的肿瘤免疫治疗方案提供了新思路。例如，抑制EP4和EP2的联合治疗有望解除肿瘤微环境中对免疫细胞的抑制，从而增强抗肿瘤免疫应答，提高治疗效果。
研究人员总结道，PGE2-EP4/EP2信号不仅在癌症的发生过程中扮演重要角色，还通过影响肿瘤免疫微环境的能量代谢和核糖体生成，助长了癌症的进展。未来，通过进一步了解这些受体信号传导的分子机制和调控途径，科学家们有望研发出更加精准和高效的抗癌疗法，减少现有治疗中非特异性抑制引发的副作用，并提升患者的生存率和生活质量。
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关键词：单细胞测序，生信分析，生物信息学，公共数据分析
引文，原文
Punyawatthananukool, S., Matsuura, R., Wongchang, T. et al. Prostaglandin E2-EP2/EP4 signaling induces immunosuppression in human cancer by impairing bioenergetics and ribosome biogenesis in immune cells. Nat Commun 15, 9464 (2024).
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