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近日，发表在《Nature Communications》上的一项研究揭示了脂肪细胞相关的糖皮质激素信号对健康成纤维细胞功能的调节作用，这一机制在炎症性关节炎中被破坏。该研究由哈佛医学院和布里格姆妇女医院的团队完成，旨在探讨健康滑膜成纤维细胞在炎症环境中的变化，以及脂肪细胞在其中所扮演的角色。
研究背景
在正常组织中，成纤维细胞通过调节基质和免疫微环境来维持组织稳态。然而，在病理状态下，成纤维细胞往往会过度增生，导致纤维化和组织破坏，尤其是在类风湿性关节炎（RA）中表现尤为明显。研究表明，RA患者的滑膜组织会发生显著的免疫细胞浸润和成纤维细胞异常增殖，而健康滑膜组织中则充满了脂肪细胞，这些脂肪细胞与成纤维细胞共同维持组织的正常功能。
主要发现
研究团队通过单细胞RNA测序技术对健康和患病滑膜组织进行了深入分析。结果显示，健康滑膜成纤维细胞具有独特的基因表达谱，尤其是在脂肪酸代谢和脂质转运相关基因上表达较高。这一健康成纤维细胞的特征主要由皮质醇信号驱动，而RA患者的滑膜组织则表现出脂肪细胞减少和纤维化增加的特征。此外，研究发现，当滑膜成纤维细胞缺乏脂肪细胞的支持时，其健康状态将迅速恶化，从而加重关节炎症状。
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研究方法
研究人员首先对来自健康志愿者和RA患者的滑膜组织样本进行了单细胞RNA测序，分析了不同细胞类型之间的基因表达差异。他们发现，健康滑膜中的成纤维细胞表现出更强的脂肪酸代谢活性和脂质储存能力，而RA患者则丧失了这些功能。进一步的实验证明，脂肪细胞分泌的脂质分子（尤其是皮质醇）对于维持成纤维细胞的正常功能至关重要。
为了验证这一发现，研究团队使用了脂肪细胞培养液对RA患者的滑膜成纤维细胞进行处理，发现这些细胞重新获得了健康滑膜成纤维细胞的基因表达特征。此外，通过质谱分析，他们确定了皮质醇是脂肪细胞调节成纤维细胞功能的关键分子。
临床意义
这项研究的重要性在于揭示了脂肪细胞在维持滑膜组织健康中的关键作用。研究表明，在RA等炎症性疾病中，脂肪细胞的减少导致糖皮质激素信号的缺失，从而引发滑膜成纤维细胞的异常增生和组织破坏。因此，恢复或增强糖皮质激素信号可能成为治疗RA的新策略。
研究还发现，RA患者的滑膜成纤维细胞在接受糖皮质激素治疗后，其基因表达谱部分恢复到健康状态，这表明糖皮质激素不仅具有抗炎作用，还能够调节组织稳态。此外，这一发现可能为未来开发针对RA的靶向疗法提供新的思路。
引文，原文：Faust, H.J., Cheng, TY., Korsunsky, I. et al. Adipocyte associated glucocorticoid signaling regulates normal fibroblast function which is lost in inflammatory arthritis. Nat Commun 15, 9859 (2024)
