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今日文献
根据最新发表在 Nature Communications 上的文章《癌症相关成纤维细胞亚型调控肿瘤-免疫微环境与皮肤癌恶性程度相关》，一项重要研究揭示了癌症相关成纤维细胞（CAF）在皮肤癌中的异质性及其在肿瘤微环境中的作用。这项研究由维也纳医科大学和卡罗林斯卡研究所的科学家联合开展，通过单细胞RNA测序技术和组织空间分析，深入探讨了CAF在基底细胞癌（BCC）、鳞状细胞癌（SCC）和黑色素瘤中的多样性及其功能。
研究背景
CAF长期以来被认为是癌症微环境中不可忽视的组成部分，其不仅在肿瘤进展中扮演重要角色，还会影响治疗效果。然而，CAF的多样性和功能尚未得到全面理解，尤其是在皮肤癌中的表现。本研究通过对多个皮肤癌样本的深入分析，首次揭示了CAF在不同皮肤癌中的亚型及其特异性功能。
样本和方法
研究团队从10例皮肤癌患者（包括4例SCC、3例BCC和3例黑色素瘤）和5名健康捐赠者的皮肤组织中采集活检样本，使用Smart-seq2单细胞RNA测序技术进行高分辨率基因表达分析。此外，通过荧光原位杂交（FISH）和免疫组织化学染色，研究人员进一步验证了CAF亚型在肿瘤组织中的分布。
研究发现
CAF的三种主要亚型：
肌成纤维细胞样CAF（RGS5+ CAFs）：主要负责形成肿瘤-基质边界的致密细胞外基质网络，可能阻碍T细胞的浸润。
基质CAF（mCAFs）：主要合成胶原蛋白等细胞外基质成分，在低级别肿瘤中形成物理屏障。
免疫调节CAF（iCAFs）：主要存在于晚期肿瘤中，高表达细胞因子和趋化因子，促进免疫细胞的募集和激活。
CAF亚型与肿瘤恶性程度的关联：随着肿瘤恶性程度的增加，CAF亚型的分布模式发生显著变化。mCAF在低级别BCC和SCC中较为丰富，而iCAF则在高度侵袭性的黑色素瘤和晚期SCC中更为显著。
CAF在肿瘤-免疫相互作用中的作用：iCAF能够通过分泌多种免疫调节因子（如IL6和CXCL8）来调节免疫细胞的活化状态，而mCAF则通过合成大量细胞外基质，可能在肿瘤巢周围形成屏障，限制T细胞的浸润。
临床意义与未来方向：研究表明，靶向CAF亚型可能有助于提高免疫治疗的效果。尤其是iCAF在晚期肿瘤中的富集，提示其可能是潜在的治疗靶点。此外，mCAF通过构建细胞外基质屏障来限制免疫细胞进入肿瘤组织，这也为新的治疗策略提供了思路。
结论
该研究首次系统性地揭示了皮肤癌中CAF的异质性及其功能特征，进一步加深了我们对肿瘤微环境中CAF的理解。通过揭示CAF亚型在肿瘤进展和免疫调节中的独特作用，该研究为开发针对CAF的精准治疗策略提供了新思路。
潜在应用
这些发现为靶向CAF的免疫治疗提供了理论基础。例如，通过阻断iCAF的免疫调节功能，可能有助于提高T细胞对肿瘤的杀伤力。而对于那些通过mCAF形成物理屏障的肿瘤，联合使用基质降解酶或其他靶向基质的治疗方法，可能会增强现有免疫治疗的效果。
Forsthuber, A., Aschenbrenner, B., Korosec, A. et al. Cancer-associated fibroblast subtypes modulate the tumor-immune microenvironment and are associated with skin cancer malignancy. Nat Commun 15, 9678 (2024).
