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这篇文献思路非常好，明确，清晰，也不会设计多深的机制，弄的眼花缭乱的。简直就是从组学到实验的完美融合。
一项最新研究揭示了前列腺癌中免疫治疗耐药的关键机制，并提出了一种新的潜在治疗策略，为顽固性癌症治疗带来了希望。
研究背景
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，每年在美国诊断的新增病例约29万例，相关死亡病例约3.5万例。尽管雄激素剥夺治疗（ADT）是前列腺癌的主要治疗方式，但大多数晚期患者会进展为去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），这种疾病对现有的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗通常表现出显著的耐药性。
传统研究表明，免疫抑制性髓系细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系抑制细胞（MDSCs），在肿瘤微环境中扮演了重要角色。然而，靶向这些细胞的策略，例如抑制CSF1R信号通路的抗体疗法，并未能显著改善患者预后。这种疗效受限的一个关键原因是髓系细胞的异质性复杂性。
研究亮点
本研究通过单细胞RNA测序技术揭示，SPP1高表达的肿瘤相关巨噬细胞（SPP1hi-TAMs）在mCRPC的进展中显著富集，并通过腺苷信号通路抑制CD8+ T细胞活性，从而驱动了免疫治疗耐药。
SPP1hi-TAMs 的发现与特性（先发现某个亚群的富集差异）
研究人员对不同阶段前列腺癌患者的肿瘤样本进行了单细胞分析，发现SPP1hi-TAMs在mCRPC中高度富集，与疾病进展呈正相关。这些细胞在转录层面表现出显著的免疫抑制基因表达，包括降低CSF1R表达水平，这或许解释了CSF1R抑制疗法的临床无效性。腺苷信号通路的作用（再看到这个亚群通路分析，发现了低氧，基于文献，联系低氧和腺苷信号通路，后面就使劲探究腺苷，感觉这个地方最关键了，低氧是因为做生信富集分析的时候能富集到低氧通路，这个容易做到，但是低氧能促进细胞外腺苷积累，这个就非常看他们的生物学背景了。由此学到生信的结果还是要多查查文献，拓展出去。）
SPP1hi-TAMs在低氧微环境下激活腺苷信号通路，通过分泌腺苷及其相关因子显著抑制了CD8+ T细胞的增殖和效应功能。这一通路在SPP1hi-TAMs中显著增强，与患者免疫抑制程度密切相关。
动物实验验证（该阻断阻断，看看表型变化，是否能之前的相反）
在小鼠模型中，通过抑制A2A受体（腺苷信号的主要介质），研究人员发现显著减轻了肿瘤负担，并恢复了CD8+ T细胞的功能。这一策略也在联合PD-1抑制剂的情况下表现出协同作用。临床验证与应用前景（想验证自己做的东西有意义，再设置一个临床实验）
在一项I期临床试验中，研究人员对mCRPC患者进行了A2AR抑制剂Ciforadenant与PD-L1抑制剂Atezolizumab的联合治疗测试。结果显示，部分患者的肿瘤标志物水平显著降低，临床反应率得到改善，尤其是在基线SPP1hi-TAMs水平较高的患者中。
新疗法的潜在意义
研究强调了SPP1hi-TAMs在免疫治疗耐药中的核心作用。这种新发现不仅为mCRPC患者的精准治疗提供了可能的生物标志物，还拓宽了靶向髓系细胞的治疗策略范围。
机制突破：通过靶向腺苷信号通路，研究者在机制上突破了传统免疫治疗的瓶颈，为改善mCRPC患者的治疗结局提供了新思路。
联合治疗的前景：A2AR抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用展现了显著的治疗增益，可能为治疗多种癌症提供新的治疗模式。
挑战与未来展望
尽管上述研究成果令人振奋，但在广泛应用之前，仍需解决以下挑战：
大规模临床验证：未来需要更大规模的随机对照试验来验证A2AR抑制剂的临床效果及安全性。
肿瘤异质性应对：如何更精确地定义SPP1hi-TAMs的分布与作用机制，进而开发更高效的靶向药物，仍是下一步研究的重点。
这次生信的大纲内容进行全面的调整，想了解生信的，跟班的，可以看下面👇这个文章
这次可不是只学单细胞，基本上从基础到多组学、空间、机器学习一条龙全打通了
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原文；引文：Lyu, A., Fan, Z., Clark, M. et al. Evolution of myeloid-mediated immunotherapy resistance in prostate cancer. Nature (2024).
