《Neurosurgery》杂志 2024年7月19日在线发表美国 Stanford University School of Medicine的Kelly H Yoo , David J Park , Anand Veeravagu , 等撰写的《立体定向放射外科治疗残余、复发和转移性血管外皮细胞瘤:单中心的回顾性经验。Stereotactic Radiosurgery for Residual, Recurrent, and Metastatic Hemangiopericytomas: A Single-Institution Retrospective Experience》（doi: 10.1227/neu.0000000000003114. ）。
背景和目的:
血管外皮细胞瘤是起源于Zimmermann周细胞（Zimmermannpericytes）的罕见血管肿瘤。常规治疗包括大体全切除，再辅以放疗。然而，它们浸润硬脑膜窦的倾向、富血管性和解剖复杂性给根治性切除带来了挑战，导致复发的风险很大。
立体定向放射外科(SRS)已成为一种有希望的辅助治疗来解决这些挑战。我们的研究提供了最大的单中心回顾性研究，旨在评估SRS治疗作为残余、复发和转移性血管外皮细胞瘤治疗方式的有效性和安全性。
血管外皮细胞瘤是一种罕见的血管肿瘤，占所有原发性颅内肿瘤的0.4%和脑膜肿瘤的2.4%。血管外皮细胞瘤因其具有进袭性的临床表现而被广泛认可，即使在完全手术切除后，其复发率也很高，包括远处和颅外转移。血管外皮细胞瘤的治疗选择包括大体全切除联合辅助放疗手术可以立即缓解相关的肿块占位效应，并提供组织病理学诊断的证实。然而，考虑到提出的细胞起源，侵袭硬脑膜窦，具有挑战性的解剖位置，以及血管外皮细胞瘤的高血管性，完全切除通常是不够的。根据最近的报道，手术治疗导致90%的复发率，复发发生在初始治疗后约7个月。由于血管外皮细胞瘤的残留、复发和进展的可能性，辅助治疗已被广泛采用，且提供了临床相关的益处。
立体定向放射外科治疗(SRS)非常适合作为辅助治疗，特别是在具有挑战性的解剖位置的病变。先前的研究描述了SRS治疗在血管外皮细胞瘤治疗中的作用，其局部肿瘤控制率(LTC)从46%到100%不等。目前的系列研究是迄今为止最大的单中心研究，旨在评估SRS治疗作为一种潜在治疗方式的有效性和安全性，该方法基于对SRS治疗残余、复发和转移性血管外皮细胞瘤后患者结果的长期分析。
方法:
1998年至2023年，斯坦福大学医学中心27例患者101个肿瘤接受射波刀SRS治疗。治疗时的中位年龄为51岁。SRS治疗的中位随访期为103个月(范围:6-250)。所有患者均行治疗前手术切除。中位肿瘤体积为1.5 cc，中位单次分割等效剂量为19 Gy。SRS以中位等剂量线76%(范围:64-89)给量。
病人的特点
1998年至2023年间，我院共有27例患者101个血管外皮细胞瘤接受了射波刀SRS治疗。纳入标准要求随访期超过6个月，并接受射波刀SRS治疗。排除标准包括随访失败的患者，研究招募6个月内新治疗的患者，以及采用替代治疗的患者。临床数据安全存储在机构审查委员会批准的数据库中，符合赫尔辛基宣言并获得所有参与者的知情同意。根据主要作者的要求，可以访问数据，并尊重《健康保险流通与责任法案》(HIPAA)。关于患者隐私的规定。详细的人口统计学和队列特征总结于表1。在队列中，11例(40.7%)为男性，16例(59.3%)为女性，初始SRS治疗时的中位年龄为51岁(范围:29-85岁)。所有血管外皮细胞瘤在手术切除后经组织学证实，并分类为残余、复发或转移。12例患者(44.4%)接受过一次手术，16例患者(59.3%)接受过两次或两次以上手术切除。症状因病变部位而异，包括头痛、视力损害、感觉运动障碍、失衡、间歇性疼痛和癫痫发作。
肿瘤的特点
总的来说，27例患者有101个血管外皮细胞瘤。中位肿瘤体积为1.5 cc(平均:12.1;范围:-179 - 0.02)。在治疗的101个病变中，4个为世界卫生组织(WHO) I级(4%)，22个为WHO II级(21.8%)，其余75个(74.3%)为WHO III级。最常见的病变部位为胸椎(n = 16, 15.8%)，其次为颞部(n = 14, 13.9%)、额部(n = 11, 10.9%)、颈椎(n = 10, 9.9%)、小脑(n = 9, 8.9%)、骶髂(n = 8, 7.9%)、顶骨(n = 8, 7.9%)、枕部(n = 7, 6.9%)、腰椎(n = 7, 6.9%)、镰旁(n = 6, 5.9%)和鞍部(n = 4, 4%)。
治疗特点
所有颅骨(图1A和1B)和脊柱(图1C和1D)血管外皮细胞瘤均采用射波刀(Accuray, Inc.) SRS治疗(表2)。从初次诊断到SRS治疗的中位间隔为89个月(平均值:90.2;范围:1 - 192)。中位单次等效剂量(SFED)为19 Gy(平均值:18.7;范围:11.8-30)，处方的中位等剂量线为77%(平均值:77.3;范围:64- 98)，按1到5次分割。对于残留血管外皮细胞瘤患者，中位SFED为17.3 Gy(平均值:18.7;范围:11.8-30)，按78%中位等剂量线(平均值:81.8;范围:76-98)，使用1到3次分割。复发性血管外皮细胞瘤的治疗中位SFED为20 Gy(平均18.7;范围:13.3-24)，按76%中位等剂量线(平均值:76.2;范围:64-89)，1到5次分割。在转移性血管外皮细胞瘤患者中，中位SFED为19 Gy(平均:18.6;范围:13-24)，处方，按中位等剂量线79.5%(平均值:77.6;范围:69-82)，1到3次分割(表1)。治疗通常在可能的情况下单次进行(中位数:1次)。当靶点靠近先前治疗的部位时，采用更高的分割方案，以降低未来放射性坏死的风险。之前曾接受过SRS治疗的，野内复发是指肿瘤在特定解剖区域内的再现或再生长。肿瘤野外复发是指肿瘤在最初治疗野范围之外的复发。
生物效应剂量(BED)和单次等效剂量(SFED)
采用线性二次模型计算每个病灶的生物有效剂量(BED)方程中的α/β比值用于表示特定细胞类型的修复能力。与现有文献一致，良性组织采用3 Gy的α/β比值使用α/β比值为2 Gy的线性二次模型，将BED值转换为SFED进行比较分析。治疗病变的中位BED确定为139.7 Gy(范围:58.7-330)，相应的中位SFED为19 Gy(范围:11.9-30)(表1)。随后在残余、复发和转移队列中进行BED和SFED的统计分析和比较。然而，BED和SFED值均无统计学差异。
表1。队列与治疗特点
随访
我们研究的患者既包括我们早期发表的患者，也包括1998年至2023年间治疗的新病例。所有患者均通过MRI影像学随访进行临床评估，有对照和无对照，前2年每年约两次，此后每年一次。居住在附近地区以外的患者被远程监控，并向我们的机构发送进度报告。
肿瘤体积估计为(D1 × D2 × D3)/2，其中D为肿瘤在轴位、矢状面和冠状面最大直径。从初始治疗体积增加超过10%或肿瘤出现在计划治疗区域之外被认为是肿瘤进展。体积减小大于10%定义为肿瘤消退。如果其尺寸在SRS治疗时保持在体积的10%以内，则认为其稳定。LTC被定义为肿瘤大小减小或稳定。我们也记录了颅外转移。为了进行统计分析，
我们采用Kaplan-Meier分析来评估总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和LTC率。采用标准统计软件(IBM SPSS Statistics 29.0)、Origin 2023和Microsoft Excel 2022 (Microsoft 365 MSO)进行统计分析和图形表示。
结果:
101个接受治疗的肿瘤中，24个(23.8%)进展，中位复发时间为30个月。10年时，局部肿瘤控制率(LTC)、总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为74.3%、80.8%和67%。在有转移性病变的患者中，LTC率明显高于那些有残留或复发肿瘤的患者。在OS和PFS中，残余、复发和转移性血管外皮细胞瘤患者之间没有显著差异。值得注意的是，没有发现任何放射性不良事件。
图1。射波刀治疗方案(A和C)基线和最新随访(B和D)的轴向组颅骨(A和B)和脊柱(C和D)血管外皮细胞瘤患者的影像学研究。一名60岁女性患者因复发性右侧颞叶血管外皮细胞瘤接受射波刀SRS治疗。患者无症状。边缘剂量为20Gy，最大剂量为25Gy，以按80%等剂量线单次分割照射。B, 7个月的随访MRI显示SRS治疗后右侧颞叶血管表皮细胞瘤有显著的缓解。C, 45岁男性，L2-L4水平复发性血管外皮细胞瘤，表现为下肢双侧感觉运动剥夺，行手术切除，随后行射波刀SRS治疗。这种治疗使SRS治疗前症状改善了70%。边缘剂量为20Gy，最大剂量为27.78Gy，按72%等剂量线单次剂量照射。D、60个月的随访MRI显示脊髓血管外皮细胞瘤未复发。SRS，立体定向放射外科。
局部肿瘤控制和无进展生存
在SRS治疗后103个月的中位随访中，10个残留瘤中有2例(20%)，51例复发瘤中有18例(35.3%)，40例转移性血管外皮细胞瘤中有7例(17.5%)出现进展。影像学研究显示，在整个队列中，1年LTC率为90.5%，5年76.7%，10年74.3%。残余血管外皮细胞瘤患者，SRS治疗后1年LTC率为100%，5年为87.5%，10年为75%。对于复发性血管外皮细胞瘤，1年LTC率为85.1%，5年为65.2,10年为62.4%(图2A和2B)。在20例51例复发性血管外皮细胞瘤患者中，37例(72.5%)病灶表现为野内复发，14例(27.5%)肿瘤被定义为野外复发。在这篇文章中，10例患者(50%)选择重复SRS治疗17例血管外皮细胞瘤(33.3%)。两次SRS治疗之间的中位时间为27个月(平均:26.1;范围:1 - 74)。在整个队列中，1年PFS率为97.1%，5年为87.3,10年为67%(图2C和3A)。残留病变和复发病变患者的10年PFS分别占71.4%和71.7%(图3B和3C)。
图2。射波刀立体定向放射外科治疗后Kaplan-Meier法患者预后总结。A，无进展生存率，B，总生存率，C，整个系列(黑色，实线)，残余(黑色，实线)，复发(蓝色，虚线)和转移(红色，圆点)血管外皮细胞瘤的局部肿瘤控制率，其中(A, B)患者数量，C，危险病变。
图3。射波刀立体定向放射外科治疗后症状性血管外皮细胞瘤的临床表现总结:改善(紫色)、稳定(绿色)和恶化(红色)的绝对值A，在整个系列中;B型、残留型、C型、复发型和D型转移性血管外皮细胞瘤患者。
转移瘤
6例患者中3例(50%)，40例肿瘤中有13例(32.5%)发生远处颅内进展，6例患者中5例(83.3%)，40例病变中有27例(67.5%)发生颅外转移。肿瘤的位置如下:额部(n = 2.5%)、颞部(n = 2.5%)、顶部(n = 4,10%)、枕部(n = 2.5%)、小脑(n = 3,7.5%)、颈椎(n = 6,15%)、胸椎(n = 11,27.5%)、腰椎(n =3, 7.5%)和骶髂区(n = 7, 17.5%)。1年LTC率为95%，5年和10年为87.1%，而1年PFS率为100%，5年为83.3,10年为50%(表2，图3D)。从初始SRS治疗到进展的中位时间为29个月(平均:30;范围:2 - 84)。
表2。血管外皮细胞瘤放射外科治疗重点研究综述
总生存期
评估结束时，67例患者(66.3%)存活，34例患者(33.7%)死亡。诊断后中位随访160个月(平均:183.3;范围:7-442)，SRS治疗后占103个月(平均:92.8;范围:6 - 250)。在整个队列中，从初始SRS治疗开始，1年和5年的OS率为100%，10年的OS率为80.8%(图2B)。残留、复发和转移病变的10年OS率分别为100%、81.8%和60%(表3)。
表3.影像和临床结局。
结局症状
由于在各种病变中观察到的症状具有异质性，我们将患者及其各自的病变纳入我们的分析，以全面评估临床表现。在本系列中，有症状的患者22例(81.5%)，对95个肿瘤(94.1%)进行了临床症状监测，无症状5个(18.5%)。34个血管外皮细胞瘤，15个(33.7%)经SRS治疗后症状得到改善。17例患者的57个病变(56.4%)症状保持稳定，而2例患者(占整个系列的3.2%)在3个肿瘤(3%)中表现出症状恶化。观察到的恶化包括一系列症状，特别是头痛、串联步态障碍（tandem gait issues）和神经痛(图3)。残留血管外皮细胞瘤患者的症状改善率为75%，而复发组和转移组的症状改善率分别为34%和30%(表3)(P < 0.001)。SRS治疗后改善概率最高的症状是视力障碍(84.2%)、间歇性疼痛(76.4%)和感觉运动缺陷(66.7%)。值得注意的是，只有12.3%的症状改善病例与肿瘤同时消退相关。此外，残留病变患者无症状恶化(SW)，而复发和转移病变患者的症状恶化率分别为2.1%和5%(表3)(P < 0.001)。
并发症
在4例(14.8%)患者中，8个血管外皮细胞瘤(7.9%)观察到不良放射反应(AREs)的影像学证据，表现为病灶周围T2信号高信号。本文中，3例(11.1%)患者报告6个复发性血管外皮细胞瘤(5.9%)，1例(3.7%)患者报告2个转移性血管外皮细胞瘤(2%)。发生放射性水肿的患者表现出新发头痛、严重神经病变和失衡等症状。在我们的研究中，我们在所有病变中发现了7.9%的新症状，我们的研究结果表明，新症状的出现与复发的血管外皮细胞瘤之间存在统计学上的显著关联(P < 0.001)(表3)。这些病例的影像学和临床表现通过类固醇治疗得到有效控制。所有受影响的患者都接受了多次SRS治疗，在辐照区观察到明显的重叠。
讨论：
我们的研究显著地建立在现有知识体系的基础上，在平均随访44个月后，证实了75%的LTC率。Veeravagu等证明了射波刀SRS治疗的有效性，平均边缘剂量为20.5 Gy，随访22个月中位LTC率达到81.8%(表3)。值得注意的是，尽管边缘剂量最高，但未观察到放射性不良反应。1年PFS率为95%，3年和5年PFS率为71.5%。所有患者先前均接受过单次或多次开颅手术。
在我们目前的研究中，从1998年到2023年，我们的重点是评估SRS治疗作为残留、复发和转移性血管外皮细胞瘤患者的前瞻性治疗方法的有效性和安全性。值得注意的发现包括残余血管外皮细胞瘤的10年LTC为75%，与整体系列相当。相反，复发病例的10年LTC显著低于62.4%，而转移性队列的10年LTC显著高于87.1% (P = 0.05)(表3)。转移性队列中每位患者的肿瘤数目较低，其余病例中残余肿瘤组织对SRS治疗效应的易感性可能是导致LTC改善的原因。
有几个因素与LTC趋势有关。与I级和II级肿瘤相比，WHOIII级肿瘤d LTC率较低。复发组男性患者的LTC率低于女性患者。此外，转移组中多次手术的患者在实现LTC方面面临挑战，这表明具有广泛手术史的转移性病例管理的复杂性。在转移性病例中，肿瘤体积与LTC呈反比关系，这可能归因于在更大的肿瘤体积中实现LTC的难度增加。有趣的是，与多次手术相比，单次手术的残余病例显示出较高的LTC。
至于生存率，残留血管外皮细胞瘤显示出令人印象深刻的10年生存率100% ，超过整个系列所观察到的结果。这可能归因于不完全手术切除后有效SRS治疗的LTC。可能是由于复发性血管外皮细胞瘤的进袭性复发病例的10年总生存率为81.8%，。相比之下，转移性病例的发生率相对较低，为60%，可能与播散性疾病有关，这对实现最佳OS提出了挑战。在I级和II级病例中观察到较高的OS率，这与一般认为组织学分级影响患者预后的认识一致。在OS中没有观察到基于性别、年龄和既往手术次数的明显趋势。
至于PFS率，出现了一个统一的模式，残留的、复发的和转移性血管外皮细胞瘤都显示出相似的10年PFS率，约为70%。其余病例显示更长的PFS，这归因于SRS治疗靶向残余肿瘤并延迟进展。复发病例中较短的PFS可能归因于在实现长期控制肿瘤方面的挑战，尽管先前治疗过。同样，转移性病例中较短的PFS可能表明转移的进袭性行为和控制疾病进展的局限性。在OS和PFS率上没有统计学上的显著差异，表明3个类别的结果具有可比性。III级病例的PFS率较低，表明肿瘤级别越高，PFS越短。在性别、年龄和既往手术次数的基础上，PFS没有明确的趋势。
症状变化进一步描述了结果，残余病变患者的显著症状改善(SI) (75%， P < 0.001)，强调了SRS治疗在控制与残余肿瘤组织相关的症状方面的有效性。相反，复发病例的SW为2.1%，而转移病例的SW为5% (P < 0.001)(表3，图3)。这可能是由于复发性血管外皮细胞瘤的存在的进袭性和弥散性疾病。与复发(11.8%)和转移(5%)病例相比，残余病例(0%)的新症状(NS)发生率最低(P < 0.001)。重要的是，只有7.9%的病例表现出与放射性不良事件一致的NS(表3)。SI、SW和NS在统计学上有显著差异(P < 0.001)，表明各组之间有明显的症状趋势。根据WHO分类，较低级别肿瘤(WHO分级I级和II级)较III级肿瘤表现出较好的症状控制，而SW和NS无明显趋势。转移病例中较大的靶肿瘤体积导致较低的SI率。此外，残留组的女性SI发生率更高，这表明潜在的生物学差异影响了症状的表现和管理。根据性别和年龄，SW和NS没有明显的趋势。既往单次手术的剩余病例表现出更好的症状控制，表明简单的手术史可能有助于改善症状结果。
我们的研究结果证实，与现有文献一致，高剂量、大的边缘外扩与改善的LTC、OS和PFS率呈正相关。此外，第二个已证实进展的SRS治疗为PFS率提供了额外的益处，支持了其他研究的概念(表3)。
与其他使用伽玛刀SRS的系列相比，我们使用射波刀SRS治疗的系列在OS和PFS方面都显示出较好的结果(图2)。Cohen-Inbar等进行了一项大型多中心研究，使用伽玛刀SRS治疗作为血管外皮细胞瘤的治疗方式，这是迄今为止最大的系列研究。他们的研究结果表明，与没有转移的患者相比，转移性疾病患者的中位OS和PFS明显更短，10年OS和PFS率分别为53.7%和25.5%。
关于ARE，我们的研究强调了射波刀SRS治疗良好的安全性，只有一小部分患者经历了ARE。这与Cohen-Inbar等的研究结果形成对比，Cohen-Inbar等人的研究结果显示，6名患者(6.7%)经历了ARE，包括用类固醇治疗的放射性坏死、癫痫发作、头痛和认知障碍。
我们的研究结果与更广泛的研究结果一致，即SRS治疗是一种局灶性的局部治疗方式，不能防止治疗部位外的转移。尽管最初肿瘤大小减小或消失，血管外皮细胞瘤的进袭性可导致肿瘤进展。总之，对血管外皮细胞瘤患者进行密切的临床和放射影像学随访仍然是必要的。
局限性
作为一项回顾性研究，其回顾性设计存在一些固有的局限性。首先，有效性可能会受到基于我们的治疗算法的患者选择偏差的影响，可能会多度表达代表因频繁的影像学检查和临床检查而导致治疗失败或放射引起并发症的患者。不规则的随访间隔可能影响时间到事件评估的准确性。在研究期间尽管结果测量稳定，SRS治疗技术、治疗算法和神经影像学的进步可能有助于更早地发现切除术后残留或复发的血管外皮细胞瘤，并进一步优化放射外科治疗。
结论:
SRS治疗带来10年非常好的LTC、PFS和OS，不良事件的风险可以忽略不计。因此，对于残留、复发和转移性血管外皮细胞瘤患者，它是一种有效和安全的治疗方式。
我们的研究强调了射波刀SRS治疗作为治疗残余、复发和转移性血管外皮细胞瘤的有效和安全性。射波刀SRS治疗的使用证明了持久的疾病控制、更高的存活率和有效的症状管理。认识到有局部或远处转移的持续风险，持续监测是至关重要的。
