颅底副神经节瘤（Skull base paragangliomas）又称血管球瘤（glomus tumors），分为颈静脉球瘤或鼓室静脉球瘤（glomus jugulare or glomus tympanicum）。副神经节瘤是一种罕见的肿瘤，估计发病率为百万分之一。它们更常见于女性，更常见于五十岁或六十岁。这些肿瘤的治疗传统上涉及手术切除。然而，手术切除可导致高并发症发生率，特别是颅神经麻痹。立体定向放射外科的肿瘤控制率超过90%。最近的一项荟萃分析报告，48.7%的病例神经系统状况得到改善，39.3%的患者神经系统状况稳定。5.8%的患者在SRS治疗后出现头痛、恶心、呕吐和面肌痉挛等暂时性症状，而2.1%的患者出现永久性症状。不同放射外科技术的肿瘤控制率无差异。剂量分割SRS可用于大肿瘤，以减少辐射引起的并发症的风险。
副神经节瘤起源于化学感受器副神经节细胞，是副交感神经系统的一部分。“副神经节瘤”一词是由Guild于1941年首创的。颅底副神经节瘤又称血管球瘤，分为颈静脉球囊瘤或鼓室球囊瘤。颈静脉球起源于颈静脉孔水平颈静脉球外膜的副神经节细胞，而鼓室静脉球起源于Jacobson神经的副神经节细胞（Glomus jugulare arises from the paraganglion cells located in the adventitia of the jugular bulb at the level of the jugular foramen, whereas glomus tympanicum arises from the paraganglion cells along the Jacobson's nerve.）。
副神经节瘤是一种罕见的肿瘤，估计发病率为百万分之一。这些肿瘤在女性中更常见，更常见于生命的第五或第六个十年。它们占所有中枢神经系统肿瘤的0.6%。它们大多是良性和生长缓慢的肿瘤。Jansen等人观察到颈静脉球的中位倍增时间为4.2年。有研究表明，与较小的肿瘤(44%)或较大的肿瘤(50%)相比，中等大小的肿瘤(0.08至4.5 cm3)有更高的生长倾向(75%)。在副神经节瘤中有1%-5%报道的罕见的恶性变。琥珀酸脱氢酶基因的基因突变可能导致多中心、进袭性副神经节瘤，并且可能比通常的发病年龄更早出现这种突变。患者的肿瘤可以是多发或双侧的。
颈静脉球瘤患者的常见表现为头痛、搏动性耳鸣、听力丧失、面神经麻痹和后组颅神经症状。头痛和耳鸣被认为是继发于硬脑膜拉伸和肿瘤血流增加。很少见的是，这些肿瘤分泌儿茶酚胺，导致发作性高血压和其他相关症状。许多颈静脉球瘤既有颅内成分，也有颅外成分。许多患者表现为颅内成分较大的大肿瘤。
副神经节瘤的治疗
副神经节瘤的治疗选择包括观察、手术切除、外放疗、立体定向放疗和立体定向放射外科治疗。一种治疗方案的选择取决于各种因素，如患者的年龄、先前存在的神经功能障碍、内科发病情况（ medical morbidities）、肿瘤生长速度、治疗团队的专业知识和患者的期望。通常，这些肿瘤的治疗涉及多个专业的合作。鉴于这些肿瘤的罕见性，目前，对于这些肿瘤的治疗还没有明确的指南。
对于老年患者或不希望接受任何干预的患者，观察是一个很好的选择。对于年轻患者，单纯的观察并不是一个好的选择，因为肿瘤会继续生长，尽管生长速度很慢，而且当待治疗的肿瘤很大时，任何干预的风险都更大。
副神经节瘤的常规治疗方法是单纯手术切除或栓塞后再手术切除。由于这些肿瘤血管丰富，有大出血的危险。此外，手术切除副神经节瘤伴有多发性后组颅神经麻痹的高风险，因为副神经节瘤与颅神经束之间的显著纤维化有关，而颅神经束在手术前可能正常运作。由于肿瘤和颅神经的血供重叠，术前栓塞可进一步导致颅神经障碍，单靠栓塞术并不能阻止肿瘤的生长。
一篇综述文章汇总了374例手术切除颈静脉球瘤患者的资料，估计肿瘤控制率为92.1%，88.2%的患者完全切除。然而，并发症的发生率相当高，脑脊液漏、误吸和死亡率为8.3%。5.5%和1.3%。此外，5.5%的患者出现了伤口感染或缺血。手术切除后肿瘤复发率为7%-10%，中位复发时间为5.8年。许多这样的病人将需要气管造瘘术和胃造瘘术来防止误吸。
随着手术技术的进步，肿瘤的切除率和并发症的发生率随着时间的推移而提高。然而，副神经节瘤的切除仍然与显著的致死致残率相关。最近一项涉及75例血管球瘤患者的系列研究表明，78.7%的患者全部切除。肿瘤死亡率、脑脊液漏发生率和后组颅神经障碍发生率分别为2.7%、5.3%和6.6%。
外放疗在副神经节瘤中的作用
考虑到复杂的解剖结构、血管分布和靠近神经血管结构的手术挑战，在许多情况下只能进行次全切除术。由于副神经节瘤是一种放射敏感性肿瘤，因此采用外放疗治疗部分切除的副神经节瘤受肿瘤控制率高的鼓舞，EBRT的应用范围扩大到不适合手术的副神经节瘤患者。然而，为了达到良好的肿瘤控制，需要大范围的EBRT覆盖。这可导致并发症，如脑实质放射性坏死、骨坏死和继发性恶性肿瘤。此外，其他并发症如头痛、垂体功能减退、粘膜炎（）和颅神经损伤病变也经常被报道。
立体定向放射外科(SRS)在副神经节瘤中的作用
在过去的三十年里，立体定向放射外科已经被用来代替外放疗来治疗颅副神经节瘤，因为前者具有极高的精确性，并且由于辐射的快速衰减，能够保留正常的脑组织副神经节瘤适合于SRS，因为它们是放射敏感的、非浸润的、界限明确的病变。SRS在颈静脉球瘤中的应用始于20世纪90年代初，许多中心在同一十年的晚些时候发表了他们的结果。这些研究表明SRS在副神经节瘤中的应用具有良好的肿瘤控制率和较低的并发症发生率。然而，考虑到这些肿瘤的生长速度极其缓慢，建议至少10年的长期随访期来评价SRS的长期结果。
除了肿瘤控制外，文献显示SRS治疗后颅神经的发病率很低。大多数研究报道SRS治疗后新发颅神经障碍的发生率低于颈静脉球瘤手术切除外科分类系统，如Fisch分类，用于对颈静脉球进行分类，与颈静脉球GKRS治疗后的结果无关。
所提出的血管球瘤放射治疗的作用机制是减少病变的血管供应，而不是直接影响肿瘤细胞。
治疗计划
边缘剂量
文献中描述的治疗颈静脉球瘤的50%等剂量线处方的边缘辐射剂量为12至22 Gy。 尚不清楚对血管球瘤的最佳放射剂量。一些研究表明，使用较高的剂量可以提供更好的肿瘤控制率，而另一些研究表明，辐射剂量对临床结果或肿瘤控制率没有影响。Chen等人观察到接受15.1 Gy边缘剂量的患者比接受13.2 Gy边缘剂量的患者更有可能获得最佳的肿瘤控制。后组颅神经已被证明可耐受高达25Gy的辐射剂量，尽管较低剂量也可发生短暂性神经病变.
剂量分割（Dose-fractionated）放射治疗
颈静脉球靠近耳蜗和脑干等重要结构，这可能会限制一小部分SRS的剂量。此外，具有较大颅内成分的肿瘤可能会对放射外科治疗的安全性构成挑战，因为它有扩散到周围重要结构的风险。有人建议用剂量分割法来解决这个问题。剂量分割的基本原理是在分次剂量之间正常组织有时间恢复。
文献综述
大多数研究报告SRS治疗后90%以上的患者肿瘤得到控制[表1]。据报道，SR治疗S后肿瘤减少幅度为3%-79%(中位数:34%)。
表1:少数突出的研究概要。
Ibrahim等报道了使用GKRS治疗75例患者的76个颈静脉球瘤。47例患者接受GKRS作为初始主要治疗方式。肿瘤中位体积为7 cm3。处方的辐射剂量从12 Gy到25 Gy不等(中位数:18 Gy)。他们报告，在中位51.5个月(范围:12-230个月)的影像学随访中，总体肿瘤控制率为93.4%(56.6%的患者肿瘤缩小，36.8%的患者肿瘤保持稳定)。Kaplan-Meier精算肿瘤5年发生率为92.2%，10年发生率为86.3%。
该研究系列患者的临床状况改善率为20%，无变化率为64%，恶化率为16%。永久性颅神经障碍2例，暂时性颅神经病变10例。短暂性颅神经功能障碍发生在伽玛刀放射外科治疗后5-8个月。12例患者(16%)有副神经节瘤家族史，除1例患者在放疗范围外肿瘤复发外，所有患者均获得肿瘤控制。
2012年发表的一项多中心研究描述了GKRS治疗132例134个血管球瘤的结果。SRS治疗前行手术切除和外放疗的患者分别为51例和6例。使用的中位辐射剂量为15 Gy(范围:10-18 Gy)。49%的患者耳鸣得到改善。93%的患者在50.5个月的中位随访期间(范围:5-220个月)显示肿瘤得到控制。整个研究组1年、3年和5年的肿瘤无进展生存率分别为98%、90%和88%，而手术切除后放疗的肿瘤的无进展生存率分别为98%、93%和90%。然而，差异无统计学意义。在这个系列中，新发和恶化的颅神经功能与肿瘤进展有关。先前存在的颅神经障碍和新发的颅神经障碍分别有11%和15%的患者得到改善。
Tripathi等报道了他们使用剂量分割GKRS治疗10例颈静脉副神经节瘤患者的经验，这些患者的体积大于10 cm3。根据肿瘤的体积和脑干和耳蜗等重要结构所接受的辐射剂量，该系列患者分为两次分割或三次分割进行治疗。在第一次分割的当天安装Leksell框架，一直应用到最后一次分割时。3天分割治疗组患者连续3天接受GKRS治疗，2天分割组组患者隔天接受GKRS治疗。给予中小型肿瘤的辐射剂量为16 - 22 Gy，而较大肿瘤的辐射剂量为23 -25 Gy。在50%等剂量线上，每次分割的平均边缘剂量分别为11.2 Gy和7.64 Gy。平均随访39个月(12-78个月)，平均肿瘤体积从放疗前的29.9 cm3减少到GKRS后的21.9 cm3，减少了26.7%。GKRS治疗后未见肿瘤生长。GKRS后临床症状好转(48.2%)或稳定(51.8%)。新发颅神经障碍1例。
Fatima等收集了来自37项研究的1144例副神经节瘤的数据，包括颈静脉球瘤、鼓室静脉球瘤、颈动脉体肿瘤和迷走静脉球瘤（glomus jugulare, glomus typanicum, carotid body tumors, and glomus vagale,）。61%的研究使用SRS技术，24.4%的研究使用LINAC技术，2.4%的研究使用射波刀技术，12.2%的研究使用LINAC或射波刀技术。中位肿瘤体积8.4 cm3(范围2.57 - 56 cm3)，中位放疗剂量15 Gy(范围12 ~ 30 Gy)。97.6%的患者接受单期SRS治疗，其余患者接受分割SRS治疗。中位随访44个月(9-161个月)，94.2%的肿瘤局部控制。5年和10年肿瘤控制的综合估计分别为96%(基于13项研究)和93.4%(基于4项研究的数据)。
48.7%的患者神经系统状况改善，39.3%的患者神经系统状况稳定。听力、后组颅神经麻痹和搏动性耳鸣的总改善率分别为40.2%、38.3%和71.6%。听力恶化、后组颅神经麻痹和搏动性耳鸣的合并发生率分别为4.1%、1.3%和1.8%。5.8%的患者在SRS治疗后出现头痛、恶心、呕吐和面肌痉挛等暂时性症状，而2.1%的患者出现永久性症状。
最近的一项荟萃分析汇集了来自23项研究的数据，这些研究描述了SRS 治疗(GKRS, LINAC或射波刀)在颈静脉球患者中的应用。在纳入的研究中使用的中位边缘剂量从14 Gy到20 Gy不等。平均随访47个月(范围4 ~ 268个月)，合并肿瘤控制率为95% (95% CI: 93% ~ 97%)。
该荟萃分析报告了出现时耳鸣、听力损失和后组颅神经障碍的发生率分别为56% (95% CI: 46%-66%)、56% (95% CI: 44%-68%)和42% (95% CI: 31%-54%)。该研究报告了15项研究汇总的数据显示，SRS(包括GKRS、LINAC和射波刀)后临床状态的总体改善率为47% (95% CI: 37%-57%)。根据这项荟萃分析，54% (95% CI: 44%-63%)的患者在SRS治疗后耳鸣得到改善。98% (95% CI: 93%-100%)的患者耳鸣保持稳定。根据8项研究的结果，28% (95% CI: 19%-40%)的患者听力损失得到改善。在这些相同的研究中，听力稳定率为93% (95% CI: 86%-97%)，表明7%的患者出现了新发听力恶化。根据来自6项研究的汇总数据，LCN（后组颅神经）障碍改善率和后组颅神经缺损稳定化率分别为22% (95% CI: 11%-39%)和75% (95% CI: 41%-100%)。这表明新发后组颅神经缺损的风险为25%。
分泌性副神经节瘤
分泌儿茶酚胺的副神经节瘤很少见，但这是一种治疗挑战。传统上，人们一直认为SRS可能不是一种合适的治疗分泌性副神经节瘤的方法，因为它需要几年的时间来控制肿瘤。然而，有文献报道表明GKRS对分泌性副神经节瘤有足够的控制。
Fussey等人报道对一例37岁的分泌性颈静脉球囊患者采用GKRS治疗。处方剂量为14Gy至50%等剂量线。在接受GKRS治疗37个月后，该患者的肿瘤大小缩小了约40%，尿的去甲肾上腺素（ urinary noradrenaline）降至接近正常范围。Ibrahim等描述了另一名男性分泌性副神经节瘤患者，该患者仅使用GKRS进行治疗。他们报告说，与过量儿茶酚胺有关的症状逐渐消退，在49个月的随访中，肿瘤的大小减小。只有儿茶酚胺过量引起的症状和体征可以通过药物得到充分控制，并且患者准备等待数年才能对SRS产生反应，儿茶酚胺水平恢复正常，我们才倾向于在分泌性副神经节瘤中使用GKRS。
手术与SRS的比较
Ivan 等在一项涉及46项研究的869例患者的荟萃分析中，比较了单独行SRS、肿瘤全切除(GTR)、肿瘤次全切除(STR)以及STR后SRS 治疗(STR + SRS)患者的肿瘤控制率。研究者发现单独SRS组、GTR组、STR组和STR + SRS组的肿瘤控制率分别为95% (95% CI: 92%-99%)、86% (95% CI: 81%-91%)、69% (95% CI: 57%-82%)和71% (95% CI: 53%-83%)。然而，在本荟萃分析中，不同肿瘤组的随访时间差异显著。SRS组与GTR组新发第9（舌咽）(9.7%和38%)、第10（迷走N）(9.7%和26%)、第11（副神经）(12%和40%)颅神经障碍的平均发生率分别有显著性差异。然而，第12颅神经（舌下N）的发生率相似(分别为8.7%和18%)。
影响SRS治疗后肿瘤控制的因素
Ibrahim观察到既往治疗史和颅外颈延伸与肿瘤控制较差相关。Sheehan等发现，在放射外科治疗期间使用较多的等中心点治疗和在SRS时没有累及三叉神经与肿瘤无进展生存期显著相关（the use of a higher number of treatment isocenters during radiosurgery treatment and absence of involvement of trigeminal nerve at the time of SRS were significantly associated with tumor-progression-free surviva）。他们没有观察到无进展生存期与Fisch分期系统或Glasscock-Jackson分级之间有任何显著的关联。Fatima等证实肿瘤控制与女性性别、右侧肿瘤和临床表现时的听力损失呈显著负相关。在这项研究中，发现需要15 Gy的中位边缘剂量才能达到90%的肿瘤控制率。相反，Ong等没有发现肿瘤控制率与患者人口统计学(年龄、性别、肿瘤一侧)、初始主要SRS与后续SRS、SRS治疗时患者的临床症状(耳鸣、听力损失或后组颅神经障碍)之间存在任何关联。
影响SRS治疗后颅神经障碍的因素
在一项对75例患者的研究中，发现与颅神经损伤风险增加显著相关的因素是大肿瘤(> 7cm3)和先前存在颅神经障碍的患者。Ong等人观察到，先前存在听力损失的患者更有可能在SRS治疗后出现后组颅神经障碍。
不同SRS技术的比较
大多数研究报道了在血管球瘤中使用GKRS治疗后的结果。立体定向放射治疗副神经节瘤的疗效也有报道，在使用线性加速器(LINAC)为基础的放射治疗之后射波刀也被用于照射这些肿瘤，它具有无框架的优势，能够治疗C2以下的病变。也有报道，射波刀手术后肿瘤控制良好。
Fatima等在对1000多例患者的荟萃分析中发现，基于SRS技术的肿瘤控制率无统计学差异。
与射波刀相比，接受GKRS治疗的患者更有可能发生短暂的副作用，这可能是由于分割方案的差异。GKRS组和射波刀组分割次数的中位数分别为1(范围:1 - 5)和4(范围:3-5)。
Fatima等人观察到，与SRS相治疗比，手术(GTR或STR)与短暂或永久神经功能障碍相关的可能性是前者的两倍。初次放疗或SRS与局部肿瘤控制相关的概率比单纯手术的高78%。
All India Institute of Medical Sciences的经验
在全印医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences）的中心，有75名患者因颈静脉球瘤而接受了GKRS治疗[图1]和[图2]。50例患者接受GKRS作为初始治疗，其余患者在手术干预后接受GKRS。听力损失是最常见的症状，90%的患者都有听力损失。肿瘤体积从0.5 - 75 cm3不等，只有44%的肿瘤体积小于10 cm3。中位和平均处方辐射剂量分别为22Gy和21.5Gy。此外，82.7%的患者临床症状改善，其余患者临床症状稳定。1例患者新发面肌痉挛，2例患者出现三叉神经痛。74.7%的患者肿瘤缩小，其余患者肿瘤保持稳定。该系列中有一例肿瘤相关死亡。1例发生脑积水，未及时得到适当治疗。
图1:MRI T1增强后(a)轴位(b)冠状位(c)矢状位，同一患者GKRS治疗后颈静脉球瘤，(d)轴位(e)冠状位(f)矢状位
图2:MRI T1增强后(a)轴位(b)冠状位(c)矢状位，同一患者GKRS治疗后的颈静脉球瘤，(d)轴位(e)冠状位(f)矢状位
»治疗选择
每位患者的治疗必须个体化，并取决于患者的年龄、先前存在的颅神经障碍和肿瘤体积。完全切除肿瘤一直是治疗目标，但不应以医源性颅神经损伤为代价。我们必须在肿瘤切除和医源性颅神经障碍之间取得平衡。对于脑干受压迫的大肿瘤患者，手术可能是首选。然而，这些患者的手术目标必须考虑到第七（面神经）和后组颅神经医源性损伤的风险。次全切除术与残余的SRS治疗是获得最佳颅神经预后的合理策略。
肿瘤体积小于15 cm3且影像学特征为典型血管球的患者可进行初始主要的SRS治疗。剂量分割可用于较大的肿瘤。此外，SRS治疗后原有的颅神经缺损也有改善的可能。然而，对接受SRS治疗的患者应长期随访，以确定肿瘤大小的变化以及SRS的延迟并发症。
