《Brain Sciences》杂志 2023年10月 31日在线发表美国University of California Los Angeles Medical Center的Steven D Curry , Armine Kocharyan , Gregory P Lekovic等撰写的《颅底副神经节瘤的多学科治疗。Multi-Disciplinary Approach to Skull Base Paragangliomas》（doi: 10.3390/brainsci13111533.）。
颅底副神经节瘤的治疗已经转向使用颅神经保存策略，在以总体全切除术为目标的情况下，使用放射治疗和次全切除术，与肿瘤本身的自然史相比，预计会导致更高的发病率。本研究的目的是分析手术在接受射波刀立体定向放射外科治疗的颅底副神经节瘤患者中对肿瘤控制的作用。一项回顾性研究确定了2010-2022年间接受SRS治疗的22例患者(中位年龄65.5岁，50%为女性)。14例(63.6%)行显微手术切除。其中鼓室副神经节瘤(n = 2)、对侧副神经节瘤(n = 1)、颅内肿瘤伴多发性颅神经病变(n = 1)行全切除术4例。搏动性耳鸣伴传导性听力损失(n = 6)、慢性中耳炎伴耳漏(n = 2)、颅内扩张(n = 1)、耳膜外翻(n = 1)行部分/次全切除术。18例患者在SRS治疗后进行了平均(SD) 4.5(3.4)年的临床和影像学随访，所有患者均获得临床和影像学肿瘤控制，无死亡。手术仍然是颅底副神经节瘤多学科治疗的重要组成部分，考虑到除局部肿瘤控制外的其他结果。
1. 引言
副神经节瘤是一种罕见的肿瘤，但在颈静脉孔和中耳是最常见的肿瘤;因此，它们对颅底外科医生很重要。副神经节瘤是一种生长缓慢、良性行为的神经内分泌肿瘤，起源于胚胎神经嵴。在颅底附近，这些肿瘤可以从颈静脉球外膜(颈静脉副神经节瘤，颈静脉球囊)、中耳(鼓室副神经节瘤，鼓室球囊)或沿迷走神经三个神经节之一(迷走神经副神经节瘤)的细胞发展而来[these tumors can develop from cells in the adventitia of the jugular bulb (jugular paraganglioma, glomus jugulare), middle ear (tympanic paraganglioma, glomus tympanicum), or along one of the three ganglia of the vagus nerve (vagal paraganglioma) ]。颞骨副神经节瘤(颈静脉或鼓室副神经节瘤)患者通常表现为听力损失和搏动性耳。颈静脉副神经节瘤患者较少出现面部或后组颅神经病变的症状（表现为发音困难、吞咽困难、耸肩无力或舌偏瘫）[present with symptoms of facial or lower cranial neuropathy that can manifest as dysphonia, dysphagia, shoulder weakness, or tongue hemiparesis]。迷走神经副神经节瘤可以在影像学上偶然发现，但他们也可能最初表现为后组颅神经障碍。
头颈部副神经节瘤的治疗传统上包括手术切除，目标是大体全切除。鼓室副神经节瘤(Fisch A类和B类)可以通过手术治疗来控制肿瘤，同时改善听力损失和搏动性耳鸣的症状。由于颈鼓室副神经节瘤(JTP)的解剖结构复杂，包括大血管、颅神经和靠近颅内结构，因此对较大的(Fisch C级和D级)颈鼓室副神经节瘤(JTP)的手术治疗具有挑战性。同样，迷走副神经节瘤的切除导致了高发生率的迷走神经损伤，导致持续的吞咽困难和发音困难。
神经影像学的进步，放射治疗的改进，以及对这些通常良性病变的微创治疗模式的兴趣，导致了颅底副神经节瘤从根治性切除向更保守的功能保留方法的转变。这导致在治疗过程中使用一种或多种方式进行个体化治疗，包括手术、放射治疗或连续成像观察(“等待扫描方法”)，作为多学科团队方法的一部分。这些方式可以根据偶然性和患者特异性因素(包括肿瘤大小、生长和位置)组合或顺序使用;颅神经功能(同侧和对侧);病人年龄;以及病人的偏好。了解这些选择的效用可以帮助制定复杂病例的治疗计划。对于有症状的患者，可单独或联合放疗进行次全手术切除，以治疗大JTP，同时保持后组颅神经的功能。立体定向放射外科(SRS)已被证明是有效的，当用于阻止肿瘤生长，但往往不能导致改善症状，如搏动性耳鸣和听力损失;因此，有必要考虑手术治疗方案，以实现肿瘤控制和症状减轻的双重目标。
许多先前的研究已经检查了头颈部副神经节瘤患者接受手术或放射治疗的结果，包括肿瘤控制和颅神经功能，以比较这些治疗方式的相对优点。本研究的目的是检查接受射波刀SRS的患者的治疗管理策略，以确定手术在当代复杂颅底副神经节瘤的多学科治疗中的作用。
2. 材料与方法
回顾性图表审查的病人在三级医疗神经病学诊所谁是治疗副神经节瘤由资深作者(G.P.L.)。纳入标准是2010-2022年期间接受射波刀治疗的鼓室、颈静脉、迷走神经副神经节瘤或两者兼有的患者。回顾患者图表，收集人口统计学和临床资料，包括性别、年龄、诊断、既往治疗、临床病史和表现、放射治疗(治疗方式、剂量和治疗日期)、术前栓塞、手术处理(治疗指征、手术进行、治疗日期、切除程度、手术病理)、相关影像学记录和治疗后随访时间。采用Fisch副神经节瘤分级法对肿瘤范围进行分层。收集的结果测量数据包括手术后和放疗后新发或恶化的颅神经病变或其他治疗相关并发症、肿瘤控制的随访时间和死亡率。
所有患者均接受射波刀放射外科消融治疗，处方剂量为27 Gy，分三次分割进行。治疗前，制作Aquaplast面罩固定患者，并进行薄层磁共振成像(MRI)，在轴位、冠状位、在静脉造影剂和计算机断层扫描(CT)成像之前和之后，使用高分辨率多探测器CT扫描仪进行后处理重建，以描绘目标肿瘤体积和关键解剖结构，用于使用CyberKnife Multiplan软件(Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA)制定治疗计划。
治疗后随访患者行MRI增强扫描及临床检查。肿瘤控制定义为肿瘤体积不变(在任何尺寸上生长2mm)或肿瘤体积减小，通过MRI检查颅侧、轴向和横向尺寸的最大线性测量确定，并且在临床检查中未发现新的或恶化的颅神经病变。
计算描述性统计来总结患者系列。如果是正态分布，连续变量报告为均值和标准差，如果是偏态，则报告为中位数和四分位数范围(IQR)，由Shapiro-Wilk检验确定。使用独立样本T检验评估连续变量之间的关联。统计分析在R 4.3.1版本(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)中进行;所有统计检验均认为。阈值p<0.05具有显著性。
3.结果
3.1. 患者人口统计学和临床特征
符合纳入标准的22例患者进行回顾性分析。平均(SD)年龄为61.2(16.8)岁(15 - 83岁)，50%为女性(表1)。
表1。患者人口统计学和临床特征。
19例颈鼓室副神经节瘤接受治疗，其中Fisch B级鼓室副神经节瘤(n = 3)， Fisch C级(n = 15)和D级(n = 1)颈鼓室副神经节瘤。3例患者接受迷走副神经节瘤治疗。未发现功能性/分泌性肿瘤。
3.2. 手术治疗
14例(63.6%)行显微手术切除。一半(n = 7)的病例采用鼓室乳突切除术合并或不合并扩大面隐窝入路，包括所有B类肿瘤(n = 3)，以控制肿瘤和症状，以及3例C类肿瘤，其手术目的是缓解耳科症状。颞下窝入路改良，包括外耳道封闭或不封闭，面神经改道或不改道，用于其余颈静脉和所有迷走副神经节瘤病例。在切除范围方面，4例患者分别为鼓室副神经节瘤(n = 2)、对侧副神经节瘤(n = 1)和颅内肿瘤合并多发性颅神经病变(n = 1)，均获得了大体全切除。图1显示了1例脑干压迫的D级肿瘤患者的术前和术后影像学结果。
图1。1例Fisch D级颈静脉副神经节瘤患者经颞下窝入路行肿瘤全切除的t1加权增强MRI。术前轴向图像(A)显示对比增强肿瘤压迫脑干。(B)部分显示了轴向图像，与(A)图像相比，轴向图像显示了用于重建手术缺陷的脂肪移植。(C)冠状位术前图像显示增强肿瘤从颈静脉球延伸至桥小脑角。(D)术后图像显示颅内肿瘤切除，可见脂肪移植。(A,C)中的箭头表示肿瘤。(B,D)中的箭头表示脂肪移植。
采用次全切除术治疗搏动性耳鸣和传导性听力损失(n = 6)，慢性中耳炎和耳漏(n = 2)，颅内扩张(n = 1)，或因淋巴管周围瘘引起的发作性眩晕(n = 1)。图2显示了因使人衰弱性搏动性耳鸣接受次全切除术的C级肿瘤患者的影像学结果。
图2。1例Fisch C级颈静脉副神经节瘤患者行改良颞下窝入路肿瘤次全切除以缓解搏动性耳鸣和传导性听力损失的MRI和CT成像。轴向T1加权增强MRI术前(A)和术后(B)成像显示颈静脉球区持续存在肿瘤。轴位CT骨窗(C)术后影像显示耳蜗附近无持续性肿瘤。冠状面T1加权增强MRI术前(D)和术后(E)图像显示肿瘤间隔减小。冠状位CT骨窗(F)术后影像显示中鼓室或下鼓室未见持续性肿瘤。(A,B,D,E)中的箭头表示肿瘤。(C,F)中的箭头表示中耳未见肿瘤。
5例患者因肿瘤生长或复发(n = 4)或持续性传导性听力损失(n = 1)在之前的颞下窝(n = 2)或鼓室瘤状突切除术(n = 3)入路后接受再次手术。这包括在患者第一次副神经节瘤切除术前被分类为Fisch B级(n = 2)、C级(n = 2)或D级(n = 1)的肿瘤。再次手术入路包括鼓室乳突切除术(n = 3)、颞下窝(n = 1)和远外侧(n = 1)入路。
3.3. 结局
6例患者(43%的手术治疗患者)术后出现新的或恶化的颅神经病变。面神经麻痹3例;都提高到了House-Brackmann 1级或2级。其他颅神经病变包括呼吸困难加重(n = 3)和吞咽困难加重(n = 2)。没有患者需要气管造瘘术或胃造瘘术。
患者在初始手术治疗后接受SRS治疗的中位时间为1.4年(IQR为0.4至3.1年)。手术切除的范围(总切除与次全切除)与初始手术和SRS的时间差异无统计学意义(p = 0.41)。据报道，4例患者在SRS治疗后出现新的或恶化的颅神经病变，包括吞咽困难(n = 2)、发音困难(n = 1)、眩晕(n = 1)、面部麻木(n = 1)和面部痉挛(n = 1)。18例患者在SRS治疗后进行了平均4.5(3.4)年的临床和放射学随访，所有患者的临床和放射学肿瘤均得到控制。没有人死亡。
4. 讨论
在本研究的22例颅底副神经节瘤患者中，超过一半(63.6%)的患者接受了射波刀立体定向放疗以控制颅底副神经节瘤的肿瘤。接受次全手术切除治疗的患者占该系列患者的10例(45.5%)，而大多数(14例中的10例，71.4%)患者接受手术治疗。总体而言，采用保留功能的方法治疗颅神经病变的新发或恶化率远低于已发表的文献中采用手术方法治疗的患者，这些方法以大体全切除为重点，这表明在晚期颅底副神经节瘤中采用功能保留的治疗方法是可行的。
尽管这些肿瘤通常生长缓慢，但肿块效应和局部侵袭可产生症状并需要治疗。颅底副神经节瘤的手术治疗可以缓解传导性听力损失和搏动性耳鸣的耳科症状，并控制分泌性肿瘤的影响，但头颈部副神经节瘤的功能性肿瘤并不常见。对于颅内扩张导致脑干压迫或梗阻性脑积水的患者，也可能需要手术治疗。WHO头颈部肿瘤分类现在将副神经节瘤分类为生物学不确定的肿瘤，而不是良性或恶性的，具有恶性潜能的肿瘤谱。已知或怀疑转移的病例可能导致额外的手术指征。在本系列中，包括博动性耳鸣、传导性听力损失和外耳道延伸在内的耳科症状构成了手术的症状指征。本系列的其他手术指征包括颅内扩张和鼓室副神经节瘤的治疗意图治愈。没有分泌性肿瘤或疑似转移的病例。
颅底副神经节瘤的解剖结构复杂，通过空气细胞束、沿颅孔和血管通路浸润生长，治疗有损伤脑神经和血管的风险，因此治疗具有挑战性。尽管与颈静脉孔神经鞘瘤或脑膜瘤相比，手术治疗副神经节瘤的颅神经功能障碍发生率，较低颈静脉孔肿瘤的手术治疗可导致高发生率的新发或恶化的颅神经障碍，特别是经过颈静脉孔和舌下神经管的第IX至第XII颅神经。大多数颅底副神经节瘤是生长缓慢、无分泌、良性的肿瘤;因此，重要的是干预措施尽量减少增加的发病率，并提供比患者自然病程更好的长期结果。这些考虑导致人们对颞下窝A型入路(面神经移位和颈静脉切除)等替代方法产生了兴趣，Fisch在1978年对颈神经节副神经节瘤进行了描述。
与完全手术切除相比，治疗更为保守，包含多个目标，包括肿瘤控制、症状减轻、缓解脑干压迫(如果存在)和预防晚期并发症，同时保持颅神经功能，可根据肿瘤和患者因素进行个体化治疗。对于有症状或正在生长的肿瘤患者，次全切除配合辅助或补救性放射治疗可获得高的肿瘤控制率，低的后组颅神经病变新发或恶化率。显微外科技术包括在手术切除颈静脉副神经节瘤时保留颈静脉球的内侧壁，可以保护穿过颈静脉孔的后组颅神经。
应特别考虑迷走神经副神经节瘤。与颈静脉副神经节瘤的手术治疗相比，迷走神经节瘤的手术治疗具有特别高的迷走神经损伤风险。在一系列迷走副神经节瘤中，40例手术治疗的患者中有37例发生同侧迷走神经损伤，40例患者均发生永久性同侧声带麻痹。对226例手术治疗的迷走副神经节瘤的系统综述发现，只有11例(4.9%)患者迷走神经功能保留[26]。除了迷走神经损伤引起的喉功能缺损外，高位迷走神经麻痹还会引起同侧软腭麻痹，进而引起鼻反流和声音改变。特别是在老年或体弱患者中，积极手术切除这些肿瘤可能会导致多发性颅神经病变，这可能会阻碍患者恢复到适当的口服饮食。双侧迷走神经麻痹可导致需要永久性气管切开术和肠内营养。与这些避免手术的原因相反，迷走神经节瘤的转移率高于颈鼓室副神经节瘤的。鉴于这些考虑，这些肿瘤的治疗应个体化。
放射治疗，特别是使用射波刀的SRS，已成为颅底副神经节瘤原发性或补救性治疗的一种选择。SRS具有优异的肿瘤控制率，与手术相比，SRS的并发症发病率较低。在对搏动性耳鸣或传导性听力损失等适应证进行计划的次全切除后，SRS可用于阻止肿瘤扩大的肿瘤生长，特别是在年轻患者中，以减少未来并发症(如颅神经病变)的风险。在没有手术指征的情况下，SRS可以作为抑制肿瘤生长的主要治疗方法。总体而言，SRS治疗后新发颅神经病变的发生率较低。在我们研究的患者中，2例患者在SRS后出现了更严重的迷走神经病变(更严重的吞咽困难和/或语音障碍)，1例患者在SRS治疗后出现了面部麻木和面部痉挛。与手术相比，SRS的一个重要限制是，不到一半的患者放射治疗可能改善症状。
在本系列研究中，虽然所有患者都接受了SRS以最终控制副神经节瘤(根据本研究的纳入标准)，但大多数患者还接受了手术治疗，包括改善传导性听力损失，减少搏动性耳鸣，治疗肿瘤扩展到外耳道的耳出血和慢性中耳炎，以及减少SRS期间耳蜗持续的辐射剂量。对于症状不佳、可接受手术治疗的患者，应考虑采用双模式治疗(显微外科手术次全切除加立体定向放疗)，并适当告知这些治疗方式的风险和益处。
血管造影与栓塞是一种常用的辅助手术。一项对颈静脉副神经节瘤切除术前进行术前栓塞的患者的回顾性研究显示，86%的患者肿瘤红肿减少50%，栓塞后未出现新的或恶化的颅神经障碍。然而，栓塞也有风险，因为术前用ONYX或乙烯基酒精栓塞后，肿瘤和脑神经之间重叠的血液供应会导致面部或后组颅神经病变。颈外动脉分支(如咽升动脉、颈深动脉、颈升动脉和枕动脉分支)与椎动脉的吻合连接可发生脑血管意外。
应考虑非手术治疗，特别是对老年人或对侧后组颅神经障碍、健康状况不佳或预期寿命较差或无法忍受手术的患者。对于无症状和未生长的肿瘤可考虑观察，以避免治疗相关的并发症。报告显示，相当一部分颈静脉副神经节瘤通过连续MRI观察可保持多年的大小稳定，使患者可能避免手术或放疗。
颅底副神经节瘤综合治疗的其他考虑因素包括基因和生化检测。头颈部副神经节瘤中种系突变的发生率目前被认为约为40%，基因检测的结果可以为风险分层提供信息。这包括对肿瘤侵袭性行为和未来肿瘤发展的风险进行分层，无论是转移性、同步性还是异时性副神经节瘤，还是其他可能作为综合征一部分出现的肿瘤，包括肾细胞癌、甲状腺乳头状癌、神经母细胞瘤或胃肠道间质瘤。琥珀酸脱氢酶(SDH)亚基突变最为常见，发生SDHB突变的肿瘤转移风险最高。临床实践和临床共识指南建议所有诊断为副神经节瘤的患者转诊进行基因检测，并建议使用血浆游离肾上腺素或尿液分离肾上腺素进行初始生化检测，以评估是否存在分泌性肿瘤。
鉴于这些肿瘤的罕见性，本研究包括相对较多的接受明确SRS治疗的患者。本系列病例说明除肿瘤控制外，手术治疗的适应证较多，提示在颅底副神经节瘤患者的多学科治疗中，手术和放疗可能都有价值，对这些患者的综合治疗应兼顾肿瘤控制和症状改善。这项研究的局限性之一是它包含了一个异质性的患者群体，具有各种各样的表现症状、肿瘤位置和大小、患者年龄和合并症。治疗决定是由外科医生和患者出于各种原因共同决定的，而不是根据一个确定的方案。鉴于这些限制，定量分析结果并将其推广到其他患者群体的能力可能有限。
5. 结论
头颈部副神经节瘤的治疗已经发展到关注功能的长期保存，许多肿瘤的治疗比过去更加保守，放射治疗是实现肿瘤控制的常用治疗方式。在接受射波刀SRS治疗的颅底副神经节瘤患者中，当考虑到局部肿瘤控制以外的其他结果时，手术仍然是多学科治疗的重要组成部分，包括治疗搏动性耳鸣、传导性听力损失、慢性中耳炎和耳漏、肿瘤颅内延伸或淋巴周围瘘管引起的发作性眩晕。
