《Neurosurgery》 2025 年1月29日在线发表美国匹兹堡 University of Pittsburgh Medical Center的Alberto Daza-Ovalle , Othman Bin-Alamer , Zhishuo Wei , 等撰写的《颈静脉副神经节瘤伽玛刀放射外科治疗的长期预后：单中心经验。Long-Term Outcomes of Jugular Paragangliomas Undergoing Gamma Knife Radiosurgery: A Single Center Experience》（doi: 10.1227/neu.0000000000003357. ）。
背景和目的：
颈静脉副神经节瘤（JPG）是一个手术挑战，因为他们的血管和复杂的位置。立体定向放射外科（SRS）为JPG患者提供了一种微创治疗方法。我们的目的是评估伽玛刀放射外科（GKRS）长期治疗JPG的结果。
颈静脉副神经节瘤（JPG）影响1 / 130万人，有明显的女性优势。JPG是由颈内静脉外膜的神经嵴副神经节细胞引起的。JPG可以是散发性的，也可以是副神经节瘤综合征的一部分。虽然基本上所有副神经节瘤都有分泌儿茶酚胺的潜力，但只有不到5%的副神经节瘤具有功能活性。JPG通常表现为博动性耳鸣、听力损失、面神经（FN）麻痹、后组颅神经（CN）功能障碍和头痛；然而，其中一些是偶然发现的。典型的计算机断层扫描（CT）或MRI成像特征包括颈静脉孔扩大，呈“虫蛀”状，强烈的对比增强，MRI T2信号空洞呈“盐和胡椒”状。基于MRI诊断头颈部副神经节瘤的表现非常高，报道的敏感性和特异性分别为88.7% （95% CI = 78.1-95.3）和93.7% （95% CI = 86.8-97.7）JPG可以根据改进的Fisch （mFisch）系统进一步分类。
由于患者年龄、合并症、临床状态、局部肿瘤扩展、肿瘤体积等因素可能影响预后，JPG的最佳治疗算法仍存在争议观察、切除术、栓塞、外放射治疗（EBRT）和立体定向放射外科（SRS）是治疗选择的一部分。手术切除是具有挑战性的，因为它们的位置和高血管，导致新的术后发病率在22%至100%的患者。
本研究的目的是评估我们使用伽玛刀放射外科（GKRS）作为初始主要性或辅助治疗JPG的长期结果，特别关注肿瘤控制和功能状态。
方法：
我们回顾了3.5年来17800例患者的GKRS数据库。评估临床行为、治疗参数、肿瘤控制、并发症和功能状态。
这项研究得到了机构伦理审查委员会的批准。本回顾性数据分析不需要受试者的同意。可以根据合理的请求提供数据。这项回顾性数据分析不需要食品和药物管理局的批准。从我们的机构数据库17,800例患者中，我们分析了1987年至2023年间所有18岁及以上的JPG患者进行GKRS治疗的记录。排除1991年以前接受治疗的患者，以避免由于无法获得核磁共振成像而导致的放射诊断异质性，并排除随访时间少于6个月的患者，以提高健康记录的准确性。
放射外科手术
患者根据手术年份使用U、B、C、4C、Perfexion或ICON不同型号的伽玛刀进行GKRS治疗。用局部麻醉和轻度静脉清醒镇静将Leksell G型立体定向框架固定于头部。在手术当天进行影像学检查以确定肿瘤并制定放射外科计划。所有患者均行T2加权和T1加权钆增强MRI薄层扫描。根据形态学特征进行薄层CT和/或立体定向数字减影血管造影，以确定靶标和制定治疗计划。GKRS参数包括单次与分期GKRS、肿瘤体积（cc）、边缘剂量（Gy）、边缘等剂量线（%）和等中心数目。如果患者具有以下因素的组合，则考虑分阶段治疗：肿瘤体积超过25cc，靠近或接触脑干或其他危及结构，和/或颅外延伸至颈椎C2或更高水平。基于已知的这些肿瘤的放射生物学（低α/β比= 2），我们决定采用体积分期而不是分次SRS治疗来维持高剂量治疗使用12、10和8 Gy的体积评估肿瘤选择性（剂量衰减）。平均和最大耳蜗受照剂量；脑干受照最大剂量;记录CN VII / VIII(面听神经, V（三叉神经）, II（视神经）受照剂量 ；颈内动脉受照剂量。
病人的特点
分别于6个月、12个月和24个月进行临床和影像学随访，此后每2至3年进行一次随访。采用House-Brackmann （HB）分类法评价FN功能所有预处理HB分级为>I的患者在SRS治疗后接受物理治疗和短期类固醇治疗（8mg /天单次每日剂量，持续2周）。HB分级≤III被定义为预后良好。在GKRS治疗前和随访期间进行听力图（PTA512）检查。采用Gardner - Robertson （GR）系统评价听力功能将GR等级≤II定为有效听力。如果GKRS治疗后症状或体征缓解、改善或保持稳定，则临床结果被定义为有利。使用Karnofsky一般状态量表对功能状态进行额外评估。
随访体积计算公式为：（x:y:z） ÷ 2。在一部分患者（18/40）中，在将MRI输入GammaPlan工作站并勾画肿瘤轮廓后测量肿瘤体积。肿瘤控制被定义为稳定（肿瘤体积为GKRS时定义的初始体积的±10%）或消退（肿瘤体积减少>10%）。肿瘤进展定义为肿瘤体积较基线增加10%。如果患者在SRS治疗前未接受过治疗，则将其分配到初始主要性GKRS组；如果患者先前接受过手术切除，则将其分配到辅助GKRS组。初始主要性组的所有患者均根据先前描述的典型影像学结果进行放射影像学诊断。
统计分析
采用IBM SPSS Statistics version 28.0 （IBM Corporation）进行统计学分析。分类变量和连续变量分别用频率和百分比，或中位数和平均值来描述。为了比较GKRS治疗前后分类方案的变化，使用Somers D检验评估有序变量之间的关联度量。使用Kaplan-Meier曲线绘制无进展生存期（PFS），并使用Cox比例风险比进行比较，以确定与肿瘤控制相关的因素。
结果：
纳入40例JPG患者（中位年龄56岁[范围18-88]，女性24例）。初始主要性GKRS 28例，辅助性GKRS 12例。中位边缘剂量为13.5 Gy（范围，12-18），以50%等剂量线给药。在辅助GKRS患者中，较多体积分期的SRS治疗（2次）（n = 1 vs n = 3, P = 0.035）与较大的肿瘤体积(3.5 cc (1.1-26.7) vs 10.2 cc (3.3-45.9), （P = 0.038）和V12Gy增加（P = 0.031）相关。GKRS前House-Brackmann评分较好（P = 0.008）、Gardner-Robertson听力等级较好（P < 0.001）分别与治疗后面神经功能较好、耳蜗神经功能不变相关。在总体中位随访69.7个月（范围6.0-339.3个月）期间，39例（97.5%）患者实现了症状控制和功能保留。38例（95%）患者在SRS治疗后获得肿瘤控制（退缩= 23，稳定= 15）。初始主要GKRS治疗后的5年、10年和15年无进展生存率均为100%，辅助GKRS治疗后的5年、10年和15年无进展生存率分别为91.7%、83.3%和83.3% （P = .101）。较大（≥10cc）肿瘤体积（HR: 1.35 [95% CI: 1.11-1.70], P = 0.013）和mFisch Di2 （HR: 1.40 [95% CI: 1.18-1.64], P = 0.016）与较差的无进展生存期相关。一名患者在无症状进展且无进一步生长后需要第二次GKRS治疗。1例2次手术切除失败的患者在辅助GKRS治疗后8个月因肿瘤进展和脑积水死亡。
总体队列
我们确定了40例患有JPG的患者，中位年龄为56岁（范围18-88岁），包括24例女性（表1）。首发时的主要症状是搏动性耳鸣（N = 13），后组CN功能障碍（N = 12）， FN弱（N = 9）和听力损失（N = 5）。1例患者偶然发现JPG。22例JPG为左侧。所有患者均无多发副神经节瘤。5例患者有遗传性非综合征性JPG，其中3例JPG与多发性内分泌肿瘤2型相关，2例JPG与Von Hippel Lindau病相关。没有常规进行遗传和分泌测试。根据mFisch分类，JPG分为A类（N = 0）、B类（N = 0）、C类（N =24）和D类（N = 16）。
放射外科参数
所有患者此前均未接受EBRT治疗JPG。补充薄层CT （N = 14）和立体定向数字减影血管造影（N = 12）。中位边缘剂量为13.5 Gy（范围，12-18），在50%等剂量线上使用中位数为10个（范围，3-37）等中心（表2）。
4例大肿瘤（平均体积= 33.8 cc）伴有颅外颈延伸的患者进行了体积分期，两次治疗间隔3个月。在辅助GKRS患者中，分期SRS （n = 1 vs n = 3, P = 0.035）与肿瘤体积较大相关[3.5 vs 10.2 cc (P = 0.038)]， V12Gy预期增加[6.8 vs 14 cc (P = 0.031)]。初始主要和辅助GKRS治疗在危及结构受照剂量没有显著差异。所有患者在完成治疗后接受单剂量40毫克静脉注射类固醇。
临床结果
在总中位随访69.7个月（范围6.0-339.3）期间，39例（97.5%）患者临床结果良好，治疗后功能独立。在40例JPG患者的162个初始临床症状和体征中，在最后一次随访时，GKRS治疗后38例（23.4%）缓解，62例（38.2%）改善，58例（35.8%）保持稳定（表3）。有搏动性耳鸣（N = 27/28）、吞咽功能障碍（N = 19/20）、前庭症状（N = 12/ 14）、头痛（N = 9/11）和肩关节无力（N = 7/10）的患者治疗后症状改善或缓解。
GKRS治疗后的FN（面神经）功能
11例患者在GKRS治疗前面部运动功能受损。治疗后，11例患者中有1例（9%）FN（面神经）功能消退，11例中有4例（36%）功能改善，11例中有5例（45%）功能保持稳定，11例中有1例（9%）功能恶化，无新发面瘫病例。1例HB II级患者在GKRS治疗后6个月恢复了正常功能。1例患者在GKRS治疗后12个月HB IV级改善为HB II级。3例HB III级患者在随访期间（6-18个月）改善至II级。1例侵袭性JPG对手术切除和辅助GKRS难以治愈的患者在死亡前表现为面瘫HB III级至IV级恶化。其余患者在最后一次随访时没有出现恶化或新的面瘫。GKRS治疗前HB分类与治疗后FN功能有显著相关性，能准确预测治疗后FN功能（χ2 = 22.440, P = 0.008, Somers D: 0.83）（表4）。
GKRS治疗后的听力保护
30例患者有治疗前和治疗后的听力图供比较。在听力随访中位数为82.5个月（范围36.0 ~ 339.3），1例重度职业性（农民）高音调听力损失患者在GKRS（平均耳蜗剂量= 4 Gy，最大耳蜗剂量= 10.6 Gy） 36个月后进一步恶化（GR IV-V级）。所有在GKRS治疗时听力正常的患者在最后一次随访时仍属于同一类别。平均治疗前（42.8±6.4 dB）和治疗后（48.6±7.3 dB）纯音听力差异无统计学意义（P = 0.748）。同样，治疗前（66.4±8.2%）与治疗后（61.2±7.1%）无显著差异。单词识别得分（P = 0.726）。SRS治疗前的GR听力等级与治疗后维持的听力结果相关（χ2: 108.750, P < 0.001, Somers D: 0.98），独立于平均和最大耳蜗剂量（表4）。
治疗后功能状态
在每次随访中，从6个月到28年，我们评估患者在SRS治疗后的功能状态。在GKRS治疗时，Karnofsky一般表现状态量表的中位数为90%（范围为70%-100%），在所有存活患者中保持。本研究中JPG患者的生活质量（QoL）不受颅神经病变或传导束障碍的影响，40例患者中有39例在最后随访时保持了工作能力和独立性。
与肿瘤控制相关的预后因素
38名患者（95%）肿瘤得到控制，其中23名患者出现肿瘤消退（图1）。在一部分患者（18/ 40）中，在将MRI输入GammaPlan工作站并勾勒出肿瘤轮廓后测量肿瘤体积。在这个亚组中，中位肿瘤体积减少了25%。在5年、10年和15年的总PFS率分别为97.5%、95%和95%（图2）。Cox回归后，发现较小的肿瘤体积（<10 cc vs≥10 cc） （HR:1.35 [95% CI: 1.11-1.70], P = 0.013）和除Di2以外的mFisch类别（HR: 1.40 [95% CI: 1.18-1.64], P = 0.016）与GKRS治疗后较长的PFS相关（表5）。
图1。一名44岁男性，表现为Sicard综合征，被诊断为右颈副神经节瘤（左）。数字减影血管造影和计算机断层扫描的轴向海报显示GKRS剂量计划，在50%等剂量线（黄线）处的13 Gy边缘剂量（中）。伽玛刀放射外科治疗后36个月的随访MRI显示肿瘤体积缩小，无放射副反应的证据（右）。
5例遗传性非综合征型JPG患者均维持肿瘤生长控制，与散发性JPG相比无差异（HR: 0.94, P = .596）。单次GKRS与分期GKRS患者的PFS无显著差异（HR: 1.29, P = 0.077）或既往肿瘤栓塞（HR: 0.94, P = 0.573）。
JPG的初始主要与辅助GKRS治疗
28例患者接受初始主要性GKRS治疗，而12例患者在先前切除后接受辅助GKRS治疗（残余肿瘤7例，复发肿瘤5例）。6例患者术前栓塞后行辅助GKRS。表1描述了队列间临床特征的比较。初始主要性GKRS治疗的女性患者与男性患者的比例（2:1）与辅助GKRS治疗的比例（1:2）有显著差异（P = 0.037）。术前切除后，患者出现较低CN功能障碍（P = 0.013）和FN麻痹（0.004）的频率高于初始主要性GKRS患者。各组随访时间无差异[66.5个月（6.0 ~ 209.7）vs 77.1个月（7.6 ~ 339.3）P = 0.131]。初始主要性GKRS的精算5年、10年和15年PFS均为100%，辅助GKRS的精算5年、10年和15年PFS均为91.7%、83.3%和83.3%，差异无统计学意义（HR: 1.20, P =0 .101）。
肿瘤进展
随访期间肿瘤进展2例（5%），每组1例。初始主要性GKRS后，单个无症状患者在初始GKRS治疗后10年出现放射影像学肿瘤进展。该患者在进一步进展前有重复GKRS，并在第二次SRS治疗后17年保持稳定。在辅助GKRS组，1例术前2次手术后肿瘤内囊肿形成的患者对左侧改良的Fisch Di2级JPG进行了分阶段体积SRS。GKRS治疗后4个月，尽管给予高剂量类固醇（每日8毫克）、维生素E（每日400国际单位）和己酮可可碱（pentoxifylline）（每日400毫克）治疗，患者的肿瘤和症状仍有进展。8个月后，尽管进行了额外的切除和脑室-腹膜分流术，患者仍死于脑干进一步受压。这是我们患者经验中与SRS治疗无关的单一死亡率。
副作用
2例初始主要性GKRS患者在SRS治疗后3年内出现新的无症状瘤内囊肿形成。最后一次随访时，两例患者肿瘤消退，囊肿体积稳定，无需进一步治疗。
讨论：
目前JPG的治疗方式包括单独或联合主动监测、手术切除、栓塞、化疗、EBRT和SRS治疗。在这项研究中，我们调查了GKRS治疗后JPG的长期预后。我们发现大多数患者临床稳定或改善，长期肿瘤控制率。
SRS治疗临床结果和功能状态
SRS治疗的主要目标是提供良好的临床结果，同时保持生活质量，并长期控制肿瘤，因此不需要额外的管理。在这项研究中，39例患者（97.5%）在6年的随访中获得了成功的结果。据报道，在40.9个月时，93%的JPG患者在SRS治疗后症状改善已发表的手术切除系列经常报道与CN或脑血管损伤相关的生活质量大幅下降。在本研究中，所有存活的患者在最后一次随访时仍保持功能独立，大多数患者在GKRS治疗后，搏动性耳鸣和头痛等影响生活质量的症状消失或显著改善。
在我们的研究中，GKRS前的HB分级与治疗后的FN结果有很强的相关性（P = 0.008），所有治疗前听力可用的患者在GKRS治疗后82.5个月的中位听力都得到了保留（P < 0.001）。6例患者（17.2%）在中位62.3个月的SRS治疗后出现新发或加重的听力损失；然而，内耳道剂量与听力损失之间没有相关性一项研究描述了85名JPG患者的听力结果，Kaplan-Meier估计SRS治疗后1、3和5年的听力可用率分别为91%、80%和80%，结论是SRS治疗JPG患者后进展为听力不可用的风险相对较低25这些结果强调了特别是对于那些在出现时CN功能有限的患者，早期SRS治疗JPG的作用。
与GKRS治疗后肿瘤控制相关的预后因素
在本研究中，5年、10年和15年的PFS率分别为97.5%、95%和95%。这些发现与一项多中心研究报告的5年肿瘤控制率为88%相一致我们发现肿瘤体积较大（≥10 cc）的患者与肿瘤进展的高风险相关（P = 0.013）。相比之下，在荟萃分析中发现肿瘤体积与肿瘤控制之间无显著负相关（r = 0.1, P = 0.2）我们还发现mFisch Di2级JPG患者与较差的PFS相关（P = 0.016）。相反，在一项包含511例患者的荟萃分析中，作者报告了95.4%的肿瘤控制率，尽管大部分患者患有Fisch D类肿瘤我们的发现可以解释为肿瘤硬膜内部分与脑干表面的密切关系，这限制了剂量处方和肿瘤覆盖范围。虽然本系列中有2例患者（5%）出现新的瘤内囊肿形成，但均无相关症状或需要进一步治疗。一例侵袭性肿瘤患者在3次手术切除、GKRS和脑脊液分流失败后死亡。一般来说，放射副反应的风险约为4.9%。
序贯影像对选定患者的观察
头颈部副神经节瘤的年生长速度较低（翻倍时间为4.2-5.5年），根据肿瘤大小呈双期生长模式。一项关注JPG自然史的研究报告了5例（42%）患者放射影像学增长，线性和体积增长率为0.8 mm/年（范围0.6-1.6）和0.4 cm3 /年（范围0.1-0.9），而7例（58%）保持稳定。基于这些发现，对于年龄较大且症状有限的患者，等待和扫描的方法可能是合理的。
初始手术切除的替代作用
一项包括3498例患者的荟萃分析(2215例手术；1283 例SRS)显示两种方式的长期复发率都很低(手术，15%；SRS, 7%);然而，SRS显示CNs VII（面神经）和IX-XII（舌咽、迷走、副、舌下神经）麻痹的发生率较低先前的研究也发表了类似的结果，报道了86% - 92%的肿瘤控制率，但显微手术的并发症发病率为22%-100%，而SRS治疗后的并发症发病率为8.5%。在本系列研究中，所有初始主要性GKRS患者的肿瘤都得到了控制，临床症状或体征稳定或改善，放射副反应的风险很低。
局限性
本研究存在一些局限性，包括选择和信息偏差、回顾性、随访时间相对较短、单中心研究。用于计算肿瘤体积的数字图像仅适用于近期病例的一小部分。
结论：
GKRS是一种安全有效的微创治疗方法。GKRS应被视为一种最佳的主要治疗方法，也可作为初始切除后残余或复发肿瘤的早期辅助策略。
GKRS对于JPG的主要或辅助治疗是一种非常有效的微创策略。除了控制肿瘤，SRS提供了一个改善症状和降低新发神经系统后遗症风险的机会。
