《Journal of Clinical Endocrinolgy and Metabolism》 2025 年1月 28日在线发表比利时布鲁塞尔Cliniques Universitaires Saint-Luc UCL的Raluca Maria Furnica , France Devuyst , Céline Mathey ,等撰写的《11C -蛋氨酸PET-CT对术后持续或复发库欣病的诊断价值。Diagnostic value of 11C-Methionine PET-CT imaging in persistent or recurrent Cushing's disease after surgery》（doi: 10.1210/clinem/dgaf047. ）。
简介:
垂体磁共振成像（MRI）结果不明确或阴性，对持续性或复发性库欣病（CD）的治疗提出了重大挑战，影响了进一步经蝶窦手术（TSS）成功的机会。本研究的目的是确定11C -蛋氨酸（MET）正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描（PET/CT）在定位残余或复发性促肾上腺皮质激素腺瘤中的诊断价值。
尽管垂体磁共振成像（MRI）技术取得了进步，但在经蝶窦手术（TSS）后持续或复发的库欣病（CD）患者中，促肾上腺皮质激素腺瘤的准确定位仍然具有挑战性。遗憾的是，前15次手术失败的发生率为20% - 30%的CD1,，部分原因是许多促肾上腺皮质激素瘤是小的微腺瘤，有时难以发现并难以与正常垂体组织或伴随的垂体偶发瘤区分，而这在一般人群中并不罕见。即使在最初完全切除肿瘤后，由于此类肿瘤经常具有侵袭性，其复发率在10.19 - 30%之间。理想情况下，这些患者需要再次接受TSS治疗，这是唯一能够治愈这种疾病的治疗方法，尽管成功率较低。此时垂体MRI的不明确或阴性结果对治疗构成了重大挑战，影响了进一步TSS5成功的机会。在某些情况下，尽管有新的内科疗法，双侧肾上腺切除术可能成为快速控制高皮质醇的主要选择。
特别是在MRI阴性的情况下，双侧岩下窦采血（BIPSS）用于区分异位ACTH 分泌与CD。然而，它在肿瘤部位侧化方面的作用有限。在此背景下，早在2006年就有报道称11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描与低剂量计算机断层扫描（MET PET/CT扫描）可以为复发性垂体腺瘤的定位提供额外的关键信息。尽管研究只在有限数量的患者和不同的临床背景下进行，这种成像技术似乎对残留或复发的分泌促肾上腺皮质激素肿瘤也有帮助。11C -蛋氨酸PET/CT是一种先进的功能成像技术，用于评估组织内氨基酸的摄取和代谢。与正常组织相比，11C -蛋氨酸更容易通过过表达的l型氨基酸转运蛋白1 （LAT1）结合到肿瘤细胞中，以支持新蛋白的合成。特别是，蛋氨酸优先被垂体腺瘤吸收，少量被正常垂体吸收，周围脑组织的吸收相对较低。11C-MET PET/CT与高分辨率3D T1或FLAIR MRI的联合配准可以在结构图像上准确定义最大示踪剂摄取6的来源。
本研究的目的是确定11C - MET PET/CT在TSS后持续性或复发性CD患者的决策过程中的诊断价值，无论是否与3D T1或FLAIR MRI相结合。
方法：
回顾性分析2002年5月至2023年11月在两家三级医疗中心进行的11C-MET PET/CT检查结果，其中22例患者在接受初次TSS术后出现持续性或复发性CD，且垂体MRI表现不明确或阴性。在15例中，MET PET/CT图像还与高分辨率3D T1或FLAIR MRI垂体成像共同配准。所有患者在第一次手术时都有确诊的库欣病。
我们回顾性分析了2002年5月至2023年11月在两个三级医疗中心进行的11C-MET PET/CT检查的结果，其中22例患者在初次TSS后出现持续性或复发性CD，并显示模棱两可（n=13）或垂体MRI阴性（n=9）。值得注意的是，Tang及其同事在2006年发表的一项研究中已经包括了两名患者。在15例病例中，MET PET- CT图像也与高分辨率3D垂体MRI共同配准。根据最新指南的建议，根据最初的生化评估，所有患者均确诊为CD，并且在第一次TSS时病理证实为促肾上腺皮质激素肿瘤，术后早期缓解的生化证据，以及/或经证实的ACTH依赖性库欣综合征，双侧岩下窦采血明确显示垂体起源（5例患者未发现腺瘤，首次手术后未缓解）。活动性库欣病的持续或复发也基于经典标准（尿中游离皮质醇分泌高，皮质醇的正常昼夜节律消失，低剂量地塞米松无法抑制血浆皮质醇）。
所有患者在既往蝶窦手术后和MET PET/CT前至少进行了一次高质量的垂体MRI检查。该MRI包括矢状面T1加权（T1-W）薄层、冠状面T2加权（T2-W）薄层和注射钆剂前后不同时间冠状面1mm层厚T1-W薄层，以获得动态实质成像。
11C-蛋氨酸是用现场回旋加速器合成的，符合现行良好生产规范（cGMP）和欧洲药典。患者静脉注射示踪剂，平均剂量为722±318 MBq（19.5±8.6 mCi）。获得传输CT图像、Ge-68图像或MRAC序列，用于衰减校正和病灶共定位，并在大约20分钟后使用PET/CT Philips GEMINI TF64或Philips Vereos Digital系统获取整个头部的PET图像。采用全三维迭代重建算法对PET图像进行CT衰减校正重建。校正后的肿瘤蛋氨酸摄取计算为可疑垂体感兴趣区域（SUVmaxT）的最大代谢活性（SUVmax）与手动放置在小脑皮质上的参考区域（SUVmaxC）的最大代谢活性（SUVmax）之比（SUVR_T/C = SUVmaxT/SUVmaxC）。当正常垂体清晰可见且轮廓清晰时，我们还测量了其最大代谢活性的绝对值（SUVmaxN）和相对于小脑皮质摄取（SUVR_N/C = SUVmaxN/SUVmaxC）。标准或3D T1/ FLAIR mri在PET/CT研究后几天内进行，与PET图像共同配准。所有MET PET/CT和MRI图像首先由两位经验丰富，对患者的结果不知情的核医学专家（RL， CM）审查，然后与其他作者一起解决差异。
为了探索未受影响的CD患者健康垂体中蛋氨酸摄取的通常生理范围，我们还测量了另外45名因其他问题（主要是脑肿瘤（胶质瘤和星形细胞瘤））接受MET PET/CT检查的患者垂体的MET SUVmax (SUVmaxN)，这些患者与在脑MRI上表现正常的下丘脑-垂体区明显分离。
本研究的主要终点是首次TSS后11C - MET PET/CT成功定位残余/复发性皮质性肿瘤的比率，当先前的专用垂体MRI仍为阴性或不明确时。如果后续的神经外科手术或GKRS以阳性影像学结果为指导，缓解率也根据治疗后长期缓解的生化证据来确定。
结果：
共纳入22例患者，其中女性18例，男性4例，平均年龄36岁。初始肿瘤多为微腺瘤，平均最大直径6.5 mm。22例患者中有13例在常规MRI上有可疑异常，但不能清楚地与术后变化区分开来，而其余9例MRI为阴性。14例（63.5%）患者在疑似肿瘤残留区发现最大代谢活性（SUVmaxT）；5/9的患者垂体MRI呈阴性，9/13的患者表现不明确)。在影像学阳性的基础上，12例患者进行了重复TSS治疗，其中7例成功，2例患者接受了伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，两例患者均缓解（总缓解率64%）。在5例TSS未治愈的患者中，有3例在切除组织中发现促肾上腺皮质激素腺瘤。因此，当阳性时，11C-MET PET/CT的检出率准确率为86%（12/14）。在8例PET阴性患者中，2例进行了探索性TSS，无缓解，另外2例接受GKRS， 1例长期缓解。
研究人群的特征
我们研究人群的特征总结于表1。
表1。持续或复发库欣病并经11c -蛋氨酸PET/CT成像的垂体核磁共振（MRI）阴性或模棱两可的患者和2例PET/CT阳性或阴性患者的总队列特征。
22例CD患者（女性18例，男性4例），诊断时平均年龄36岁（范围：15-58岁）。诊断时常规MRI检出19例（86%）初始肿瘤，多数为微腺瘤，肿瘤平均最大直径6.5 mm（范围3- 13 mm）。所有患者均至少接受过一次TSS。第一次TSS后，6例患者病情持续。其余患者最初缓解，但16年后复发，中位时间为48.5个月[32.9-88.7]。22例患者中有13例（59%）因常规MRI疑似异常而无法与术后改变明确区分，因此转诊进行11C-MET PET/CT成像，其余9例（41%）MRI阴性。12例患者首次手术后行11C-MET PET/CT成像，10例患者多次手术后行11C-MET PET/CT成像（7例2次手术，3例3次手术）。
无垂体瘤患者正常垂体蛋氨酸摄取
我们测量了45例远离垂体的另一种脑病患者的正常垂体蛋氨酸摄取。平均SUVmaxN为4.2±0.9（范围：2.1-6.5），平均SUVR_N/C为2.4±0.6（范围：0.9-3.5）。我们观察到SUVR_N/C与年龄呈负相关（r = -0,52, p < 0.01）（图1）。
图1。男性正常脑垂体11c -蛋氨酸摄取与年龄呈负相关(黑方框和实线回归线；N =16)和女性(黑色y形三角形和虚线回归线；N =29)，脑肿瘤远离正常的下丘脑-垂体轴。所有最大标准化摄取值（SUVmax）表示为与小脑皮质特定区域计算的SUVmax的比值（SUVR_N/C）。
与男性相比，女性的SUVmaxN显著高于男性（p = 0.004），而与小脑摄取(SUVR_N/C；P = 0.063)。
接受TSS后持续/复发性促肾上腺皮质腺瘤CD患者的11C-MET PET/CT成像
14/22患者在疑似肿瘤残留区域发现显著的蛋氨酸摄取，平均SUVmaxT为3.69±0.97（范围：2.50-5.60），平均SUVR_T/C为1.86±0.48(范围：1.29-2.80)，其中5例为垂体MRI阴性，9例为12例表现不明确（表2，图2）。
表2。在垂体瘤（SUVmaxT和SUVR_T/C）、确诊时正常垂体（SUVmaxN和SUVR_N/C）、整个队列以及PET/CT成像阳性或阴性患者中观察11c -蛋氨酸的最大标准化摄取值。
图2。14例持续性或复发性库欣病（CD）患者的11C‐蛋氨酸（MET） 正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（PET/CT）在疑似肿瘤残留区域获得的最大标准化摄取值（SUVmax）， 垂体磁共振成像（MRI）阴性或不确定，MET PET/CT阳性（红点）。与45例脑肿瘤患者（蓝色三角形）和12例持续或复发库欣病（绿色正方形）的正常脑垂体计算的SUVmax进行比较。所有的SUVmax值都表示为与对应小脑皮质计算的SUVmax的比值。
在这些PET阳性的患者中，6例可计算正常垂体组织背景活度，平均SUVmaxN为2.49±0.45，平均SUVR_N/C为1.32±0.22(与相应的肿瘤摄取相比，P<0.01；当考虑CD患者的总队列时，12例患者可以测量正常垂体的摄取，PET显像阳性和阴性患者之间没有差异（表2），但肿瘤与正常垂体的摄取有明显差异(SUVR_N/C 1.36±0.24；p = 0.002 vs. SUVR T/C；图2)。
图3（图A - D）显示了两个不同的PET阳性病例，显示了在第二次或第三次经蝶窦手术后CD缓解的患者中残留的皮质性腺瘤。相比之下，8例（36%）患者在垂体局灶区或疑似区未见异常MET摄取，其中1例异位蝶腺瘤患者示踪，垂体正常，如图4所示。
图3。A、B组：一位25岁确诊为活动性库欣病（CD）的26岁男性患者的三维（3D）垂体MRI冠状面(A)和11C-蛋氨酸正电子发射断层扫描（MET-PET）与MRI薄层(B)叠加。患者在4个月前接受了不成功的经蝶窦手术（TSS）（未发现腺瘤，术后无缓解）。术后MRI为阴性，但pet成像显示垂体右旁正中区局灶性摄取，SUVmax为3.30（小脑皮质相关2.23）。第二次TSS手术切除疑似区域右侧促肾上腺皮质激素腺瘤，术后生化缓解。箭头表示MET摄取的中心。C组和D组。同一水平的垂体三维MRI (C)和MET -PET扫描(D)轴位薄层，38岁女性患者，27岁诊断为CD，在11年和4年前接受过两次经蝶窦手术，随后短暂缓解69个月和44个月。PET成像与3D-MRI联合显示右半球高蛋氨酸摄取（如白色箭头所示），SUVmax为5.32，与小脑皮质相关2.80)。残余垂体未见摄取。第三次手术可以切除残留的腺瘤并使其持续缓解。白色箭头表示MET摄取的中心。
图4。垂体11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描（MET-PET）对一名48岁诊断为CD的49岁女性患者进行了阴性垂体11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描（MET-PET），尽管之前两次经蝶窦手术失败，但疾病仍持续存在。垂体专用磁共振成像（MRI）反复正常，未见腺瘤（见图A和C）。MET-PET成像显示垂体蛋氨酸摄取极低且弥漫性，SUV max为2.20（相对于小脑皮质的SUV为1.20），但可检出蝶窦异位分泌ACTH腺瘤，SUV max为3.30（相对于小脑皮质的SUV为1.82）。术后2.5年，患者完全缓解，持续使用皮质激素（见文献13，详细描述本病例）。A组：垂体T1加权MRI冠状面。B组同位冠状面11c -蛋氨酸PET图像显示垂体摄取未增加。C组：垂体T 1加权MRI轴位图。D组，同一冠状面D片共配准的11c -蛋氨酸PET图像。E共配准磁共振成像和11c -蛋氨酸冠状位图像显示蝶体后壁肿块内有强烈的示踪剂摄取（箭头）；
当比较PET显像阳性与阴性的患者时，除了PET/CT显像阳性患者的ACTH水平略高外，没有观察到临床或生物学上的差异（表1）。然而，在PET/CT时，蛋氨酸摄取与血浆ACTH或尿皮质醇水平之间没有明显的相关性。在我们的库欣 病患者中，垂体缺乏的人数相当低，在PET显像呈阳性与阴性的患者之间没有差异，在残余正常垂体组织有或没有明显示踪剂摄取的患者之间也没有差异（数据未显示）。ROC曲线分析（图5）显示，SUVR_T/C值高于1.71预测肿瘤摄取阳性，敏感性为73%，特异性为92%，而高于1.84的值总是与促肾上腺皮质激素腺瘤的摄取相关（100%特异性）。有趣的是，CD患者正常垂体的摄取明显低于垂体正常且无皮质醇血症的患者（p < 0.001）（图2）。
11C‐MET PET/CT成像对治疗干预和临床结果的影响基于阳性成像（n=14）， 12例患者进行了重复TSS，其中7例成功，而2例患者进行了伽玛刀放射外科（GKRS），使两例患者的CD缓解(缓解率：9/14)（图6）。此外，在5例TSS未治愈的患者中，有3例在切除组织中发现促肾上腺皮质激素腺瘤，MET PET/CT阳性检出率为12/14（86%）。未治愈的患者最终接受双侧肾上腺切除术（n=3）或仍接受肾上腺类固醇生成抑制剂（n=2）治疗，以控制高皮质醇血症。就阳性显像后的最终缓解而言，接受高分辨率3D垂体MRI检查的患者与未进行联合登记的患者之间没有差异。
表3：评估11C-MET PET/CT对持续性或1次复发库欣病患者（包括1名以上患者）诊断效用的研究文献综述
另一方面，在8例垂体MET PET/CT阴性的患者中，2例接受了探查性TSS，术后未见缓解（但组织病理学证实1例为ACTH免疫反应阳性腺瘤）。2例患者接受GKRS治疗，1例长期缓解。在其他4例患者中，2例行双侧肾上腺切除术，其余患者使用肾上腺类固醇生成抑制剂。有趣的是，11C‐蛋氨酸PET/CT也允许检测2例异位ACTH分泌腺瘤。在一个病例中，它检测到一个促肾上腺皮质激素腺瘤深位于蝶窦后壁，类似于48岁女性的良性鼻窦粘膜息肉。经术后CS缓解和切除肿瘤ACTH阳性表达的垂体促肾上腺皮质激素细胞系鉴定证实诊断。这一病例以前已有详细报道。在第二个病例中，11C‐MET PET/CT在一名52岁的女性中发现了一个斜坡异位分泌ACTH腺瘤，她接受了反复的TSS和GKRS治疗。
图5。根据11C -蛋氨酸正电子发射断层扫描（MET-PET）计算的垂体肿瘤区最大标准化摄取值（SUVmaxT）与小脑皮质参考区（SUVR_T/C）的比值（ROC）曲线，用于区分垂体肿瘤区与正常垂体。
图6。11C -蛋氨酸（MET）正电子发射断层扫描联合计算机断层扫描（PET/CT）成像对22例患者的治疗干预和临床结果的影响。
讨论：
据我们所知，这项研究包括了最大的持续性/复发性CD患者队列，这些患者在MRI阴性/不确定的情况下接受了MET PET/CT功能成像作为补充成像（表3）。我们的研究还提供了MET PET/CT结果与所有纳入患者的进一步管理和结果之间的相关性。
22例患者中有14例（64%）在鞍区病灶区域观察到显著差异的蛋氨酸摄取。先前的研究表明，大多数垂体肿瘤，由于蛋白质合成增加而表现出蛋氨酸摄取增强，与肿瘤大小和内分泌高分泌类型无关。在一项研究中，报道的19例复发性垂体腺瘤不同亚型患者肿瘤 MET摄取的绝对SUVmax值为2.1 ，而在Ishida等报道的5例研究中，9例复发性促肾上腺皮质激素腺瘤患者的平均SUVmax值为3.2 。然而，正如Koulouri及其同事所指出的那样，在促肾上腺皮质激素腺瘤中，蛋白质合成不太可能比在其他功能性垂体肿瘤亚型中更活跃。在我们的研究中，在疑似肿瘤区域所观察到的平均绝对SUVmax为3.7，略高于之前的研究报道，除了研究之间的技术和测量差异外，没有明确的解释这些变异性。因此，使示踪剂摄取正常化似乎很重要，在本研究中，通过计算垂体肿瘤区域的SUVmax与小脑皮层的摄食量的比值来实现这一目标，这在个体中是相当稳定的（数据未显示）。比值大于1.7可作为更客观定义垂体瘤摄取的阈值，估计敏感性为73%，特异性大于90%，而比值≥1.86具有最佳特异性
。关于正常垂体中MET积累的信息很少。Tomura及其同事发现MET摄取的平均SUVmax范围为0.9-6.6（平均±SD为18 2.6±1.0），摄取与年龄呈负相关，但在女性和男性之间无显著差异。Hwanhee及其同事发现未经治疗的鞍上生殖细胞瘤患者的垂体SUVmax平均值为2.79 [IQR 1.21]。在另一项研究中，与额叶皮质相关的正常垂体中MET摄取的平均SUVmax比率为1.7±0.323。我们在45名脑肿瘤患者的队列中获得了类似的值，摄取与小脑有关，与年龄呈负相关，性别差异不显著。
有趣的是，与脑肿瘤患者的垂体摄取相比，我们发现活动性高皮质醇血症患者的剩余正常垂体的MET摄取显著降低。这可以用几个因素来解释。首先，活跃的分泌ACTH腺瘤和由此产生的高皮质醇血症对来自正常垂体的各种激素分泌（不仅是ACTH，还有促性腺激素和促甲状腺激素）有抑制作用，这可能会减少这些活性较低的细胞对蛋氨酸的摄取。此外，长期暴露于高皮质醇水平会减少体内蛋白质合成，从而减少大多数组织（可能包括正常垂体）对氨基酸的摄取。这也许可以解释为什么分泌ACTH腺瘤可能更容易与残留的正常垂体背景摄取区分。虽然蛋氨酸摄取程度可能受到促肾上腺皮质激素腺瘤激素分泌程度的影响，但一些活动性CD但ACTH水平很低的患者 PET/CT成像呈阳性。在最近的一篇论文中，Haberbosch和他的同事也发现，在一组15例肢端肥大症患者中，MET-PET成像呈阳性或阴性，疾病活动性没有显著差异。因此，低ACTH水平的CD患者仍然可以从蛋氨酸功能成像中获益。
11C- MET PET/CT与高分辨率3D T1或FLAIR MRI的联合配准可以准确定位MET摄取部位，更可靠地区分残余肿瘤与正常垂体组织或术后纤维化。我们的研究中未观察到MRI联合配准的附加价值，因为高分辨率3D T1或FLAIR MRI的患者与未联合配准的患者之间没有差异。至少在PET阳性显像情况下观察到的最终AC缓解率方面。然而，相对较少的患者，特别是没有3D T1 MRI的患者，可能解释了这种阴性结果。
在检测效率方面，11C MET PET/CT优于18FDG-PET，反映了大多数垂体肿瘤的糖代谢率相对较低，因此在困难病例中应作为首选。然而，由于它的半衰期很短（~20分钟），这种示踪剂的使用目前仅限于有现场回旋加速器的中心，而且这种方法还没有广泛使用。然而，罕见内分泌疾病网络的建立可能也应该有助于疑难病例患者到提供这项技术的中心就诊。
我们的研究结果还表明，当11C-MET PET/CT阳性时，在MRI阴性或不确定的情况下，对正确定位残余活动性促肾上腺皮质激素腺瘤具有较高的预测价值（正确率为86%），从而改善了患者的预后。事实上，在这个先验预后较差的高度选择性亚群中，阳性成像允许靶向TSS或放射外科的总体成功率为64%，并且在12例接受TSS的患者中，有10例获得了ACTH免疫反应性腺瘤的组织病理学证实。其中，11C-MET PET/CT也诊断出2例异位分泌ACTH腺瘤。相比之下，8例阴性影像学患者中只有1例在放射外科治疗后缓解。其他人也报告了类似的发现。如表3所示，在本报告之前，44例患者共报告了33例的PET显像阳性，总检出率为75%。这一比例略高于我们研究中观察到的64%的阳性检出率，这可能是由于患者选择偏倚，以及我们只纳入了MRI结果阴性或模棱两可的患者。有趣的是，在其中一些研究中，阳性成像后成功的重复手术，在Ishida等人的研究中有5例/8例患者，在Koulouri等人的研究中有2例患者有可用的结果数据。Tang及其同事在他们的研究中也观察到有6/8的患者进行了有效的GK放射外科治疗。另外两份报告未提供结果数据。
我们的研究有其固有的局限性，因为它是回顾性的，研究人群的规模较小，并且可能根据当地的实践多中心定位诊断和治疗程序。此外，并非所有患者都有PET与3D T1或FLAIR 6 MRI共同配准。然而，我们的队列是迄今为止在此背景下报道的最大的队列，所有纳入的患者几乎没有缺失的数据，PET图像由两位共同作者独立审查，然后与临床医生一起解决读数之间的不一致，垂体蛋氨酸摄取值通过小脑皮质摄取值作为内部参考，在个体检查中标准化。
结论：
11C -蛋氨酸PET/CT成像可以为超过一半的持续性或复发性CD患者提供有价值的诊断信息，以检测促肾上腺皮质激素微腺瘤，并在MRI表现不明确或阴性的患者中进行靶向TSS或放射外科，因此在选择的阳性亚组中，TSS或放射外科的总体成功率为64%。
总之，11C -蛋氨酸PET/CT成像可以提供有价值的诊断信息，在超过一半的持续性或复发性CD患者，并且其MRI结果阴性或不确定的患者中，发现残留的活动性促肾上腺皮质激素腺瘤，因此，在选择的15例阳性影像的亚群中，允许14例靶向TSS或放射外科，总体成功率为64%。
