AHA 2024丨LBS 06：ENDEAVOR、SARAH、RSQ-777-02等研究速览！

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，来自美国西北大学范伯格医学院的Sanjiv J. Shah教授汇报了多中心、随机对照ENDEAVOR研究的主要结果。该研究证实，对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，除约5%的自限性斑丘疹外，Mitiperstat抑制MPO是安全且耐受良好的；但在48周治疗期间并未改善症状、运动功能或心脏结构/功能，也未降低氨基末端利钠肽前体（NT-proBNP）、高敏C反应蛋白（hsCRP）或白介素-6（IL-6）水平，其潜在有益作用尚需在更大规模随机对照试验中进一步探索。

研究背景

髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞释放的炎症介质，与微血管功能障碍、心肌纤维化和心肌细胞功能障碍有关。研究者假设MPO可能是HFpEF的新治疗靶点。

研究方法

ENDEAVOR研究（NCT04986202）是一项2b期，多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，2021年至2024年在18个国家142个中心开展。研究人群为40-85岁、有症状性心力衰竭（NYHA II-IV级）、左室射血分数（LVEF）>40%；KCCQ总体总结评分（KCCQ-TSS）≤90分；6分钟步行距离（6MWD）为30-400米；NT-proBNP升高；且有至少1种以下情况：结构性心脏病、左室充盈压升高、严重舒张功能障碍或最近因心力衰竭住院。共纳入711例患者，按1:1:1随机分配接受MPO抑制剂Mitiperstat 2.5 mg（n=235）、5.0 mg（n=240）和安慰剂（n=236）治疗48周（图1）。

主要终点为从基线到16周KCCQ-TSS和6MWD的变化。使用ANCOVA模型来评估Mitiperstat 与安慰剂的治疗效果。次要终点为KCCQ-TSS和6MWD（24和48周）相对基线变化；生物标志物（NT-proBNP、CRP、IL-6；6、24和48周）；以及超声参数（左心室整体纵向应变、LVMI和LAVI；16和24周）。探索性终点为复合心血管（CV）终点（治疗48周内HF住院、MI或死亡）。

研究结果

部分基线特征如图2所示。与安慰剂相比，Mitiperstat（2.5 mg+5.0 mg组合并）并未改善KCCQ-TSS或6MWD（图3），也未改善任何次要终点。预先指定的亚组结果相似。探索性终点结果显示，与安慰剂相比，从数值上，Mitiperstat导致CV事件数量减少（HR 0.71[95%CI 0.42，1.19]；P=0.20）和HF住院次数减少（HR 0.64[95%CI 0.35，1.16]；P=0.14），但均未达到统计学差异（图4）。

除皮疹外，各组不良事件和严重不良事件相似（图5）。

蛋白质组学分析支持mitiperstat对临床事件的潜在益处，并确定了一种潜在机制，即减少线粒体应激，从而减少单核细胞活化。

研究结论

在HFpEF治疗中，除约5%的自限性斑丘疹外，Mitiperstat抑制MPO安全且耐受良好；但在48周治疗期间并未改善症状、运动功能或心脏结构/功能，也未能降低NT-proBNP、hsCRP或IL-6水平。Mitiperstat潜在的有益效果是降低心力衰竭住院和死亡，但这还需要在更大的验证性随机对照试验中进一步探索。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，巴西库里提巴圣保罗大学心脏研究所心力衰竭和心脏移植专家Marcely Bonatto医学博士公布了沙库巴曲缬沙坦预防蒽环类化疗高危患者心脏毒性的效果：一项双盲随机安慰剂对照临床试验（SARAH研究）的结果。SARAH试验是首个研究ARNi在接受蒽环类药物（ATN）治疗的高风险患者中具有心脏保护潜力的研究。通过评估左心室GLS下降的心室功能障碍，结果显示ARNi组患者的心室功能障碍显著低于安慰剂组。

核心信息

1.研究发现，对于使用蒽环类化疗药物治疗的高风险癌症患者，一种广泛使用的心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦与降低心脏损伤风险相关。与安慰剂相比，该药物将高风险癌症患者的心肌病风险降低了77%。
2.参与者以24/26 mg剂量（每日两次）开始服用沙库巴曲缬沙坦，每两周递增剂量，直至达到目标剂量97/103 mg（每日两次），或患者能够耐受的最高剂量。研究人员指出，该药物总体耐受性良好。

研究背景

心力衰竭指因心脏损伤导致心脏无法有效泵血以满足身体需求。蒽环类化疗药物用于治疗乳腺癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤等多种癌症，但其潜在副作用之一是心肌病，这是一种导致心脏无法有效泵血的心肌疾病（图1），属于化疗引起的心脏毒性范畴。沙库巴曲缬沙坦（一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ARNI）对ATN引起的心脏毒性的影响尚不清楚。实验研究表明其有潜在的心脏保护作用，研究人员检验了ARNi在接受ATN化疗的高危患者中有效降低心脏毒性的假设。

研究设计

本研究为一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入114例患者。研究对象为在接受ATN期间，其肌钙蛋白水平超过第99百分位的高风险患者。参与者按照1:1的比例随机分配至ARNi治疗组或安慰剂组，治疗时间为6个月，目标剂量为97/103 mg，每日两次。研究期间通过生物标志物检测、超声心动图和心脏磁共振成像（CMR）评估疗效（图2）。主要终点为6个月后左心室（LV）整体纵向应变（GLS）下降超过15%的患者比例；次要终点包括基线至6个月间生物标志物、GLS、左心室射血分数（EF）、心室直径、细胞外基质、间质纤维化的变化以及不良事件的发生情况。

研究结果

SARAH试验最终114例患者符合随机分组条件。患者根据预测的ANT累计剂量分组，剂量≥300 mg/m²的20例患者分别随机分配至ARNi组和安慰剂组各10例，剂量<300 mg/m²的94例患者分别随机分配至ARNi组和安慰剂组各47例（图3）。在意向性治疗分析中，累计剂量≥300 mg/m²的患者中无死亡，累计剂量<300 mg/m²的患者中，ARNi组和安慰剂组各有1例死亡，所有患者均被纳入结果分析，确保研究结果的完整性和可靠性。

在研究参与者中，90%为女性，92%为白人，平均年龄为51.7 ± 11.6岁，64%的患者至少患有一种合并症。ATN的平均剂量为244 ± 40.5 mg/m²。基线GLS为-20.1%（范围：-15.5%至-29%），LVEF为64%（范围：53.1%至79.2%）。两组患者基线情况相当（图4）。

分析主要终点，GLS降低>15%发生率，ARNi组为7.1%，安慰剂组为25%（风险比[OR]为0.23；95%置信区间[CI] 0.07-0.75；P<0.015），与安慰剂相比，ARNi组患者心脏毒性风险相对减少77%，NNT=5.59，从治疗开始到干预结束（24周）期间心脏损伤发生率显著降低（图5）。

分析次要终点，ARNi组24周后GLS改善了2.5%，而安慰剂组下降了7.6%（P=0.015）（图6）。

在接受6个月治疗后，基于心脏磁共振成像（CMR）评估LVEF，ARNi组增加0.19%，而安慰剂组下降3.47%（P=0.011）（图7）。

两组在生物标志物和其他超声心动图或CMR参数上未发现显著差异。ARNi组中出现低血压的患者数量较多（图8）。

研究结论

SARAH试验是首个研究显示ARNi在接受ATN治疗的高风险患者中具有心脏保护潜力的研究。在接受ANT治疗后，hs-TnI升高的患者中，使用ARNi治疗显著降低了心脏毒性，表现为GLS减少超过15%的患者比例减少。此外，与安慰剂相比，ARNi治疗组在LV重构方面表现出更好的参数改善，包括ECHO评估的LVEDV和LVEF的改善趋势，以及CMR评估的LVEF和LVESV的改善。药物耐受性良好，无严重不良事件发生。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，来自北卡罗来纳州格林斯伯勒市Cone Health的Daniel Bensimhon博士公布了RSQ-777-02研究结果，显示一种新型布美他尼鼻喷雾剂（BNS）在健康成年人中的安全性、耐受性良好，且与静脉注射和口服布美他尼具有同等疗效，有望为心力衰竭患者提供新的治疗选择。

研究背景

充血是大多数急性失代偿性心力衰竭（ADHF）发作的主要治疗目标。然而，对于容量超负荷的患者，口服（PO）利尿剂生物利用度降低，门诊充血治疗颇具挑战，常需住院静脉注射（IV）利尿剂。出院时持续充血常见，与高再入院率和不良患者结局相关。BNS是一种新型鼻内利尿剂配方，有望克服因充血相关胃肠道损伤导致的PO利尿剂抵抗，为对PO利尿剂无反应的稳定充血患者提供有效的门诊自我给药肠外利尿剂选择。

研究设计

为评估布美他尼的安全性和疗效，68例健康成年人被随机分配接受BNS、PO和IV布美他尼，采用完全重复设计。通过每日体检及监测血清和尿液电解质浓度评估安全性，在预定时间间隔比较血液和尿液中的药代动力学（PK）和药效学（PD）评估疗效，并测量尿钠（Na）、钾（K）、白蛋白（Alb）和肌酐（Cr）排泄量，使用ANCOVA模型比较治疗间药效学。

研究结果

RSQ-777-02临床试验于2023年12月至2024年4月在加利福尼亚州尔湾市的橙县研究中心进行。研究对象包括68例健康成年人，年龄在18岁至55岁之间，66.2%的参与者为男性，33.8%为女性。入组时没有心力衰竭或患心力衰竭的危险因素。

生物等效性与吸收速度：2 mg BNS与2 mg PO在Cmax（血药浓度峰值）、AUC0-t（药时曲线下面积从0时刻到t时刻）和AUC0-inf（药时曲线下面积从0时刻到无穷大）方面具有生物等效性。BNS的Tmax（达到血药浓度峰值的时间）比PO快33%，BNS为1.0 小时，PO为1.5小时。如研究中的数据所示，在不同个体中，BNS和PO在吸收过程中的各项指标对比明显体现出这种等效性和速度差异。与预期一致，BNS和PO与IV的PK比较显示Cmax值较低，这是因为IV直接进入血液循环，药物浓度上升更快，但BNS在其他方面表现出独特优势。

利尿效果与电解质排泄：给药2小时后，三种给药途径的利尿效果相当，这意味着BNS在促进尿液排出方面与传统的IV和PO方式效果相似。在电解质排泄方面，BNS和PO的Na和K排泄相似且高于IV治疗。具体数据表明，在相同时间内，BNS和PO组排出的钠、钾离子量在数值上相近，且多于IV组，这对于维持体内电解质平衡具有重要意义。同时，BNS的钠尿作用起效早于IV，这一特点使得BNS在早期发挥作用方面更具优势，有助于更快地调节体内水钠平衡。

耐受性与不良事件：BNS耐受性良好，BNS治疗组出现治疗期间不良事件（TEAE）的受试者比例低于PO组，分别为16.2%和23.9%。在研究过程中，对受试者的各项身体指标监测发现，BNS组的不良反应较少，且程度较轻。最常见的TEAE为低血容量和头痛，但均未出现严重、危及生命或致命的TEAE，也无明显鼻腔刺激症状，进一步证明了BNS的安全性。

研究结论

在健康成年人中，BNS耐受性良好、安全且与IV和PO给药等效。对于因胃肠道吸收或运动受损而对PO利尿剂产生抵抗的充血患者，以及充血性吞咽困难患者，BNS可能是一种有用的新型自我给药门诊选择。未来将开展针对充血患者的BNS研究，有望为心力衰竭治疗带来新突破，改善患者的治疗便利性和预后。研究的局限性在于参与者为健康个体，后续研究将聚焦于心力衰竭患者中的应用效果。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，圣卢克美国中部心脏研究所Mikhail N. Kosiborod教授公布了随机对照试验REALIZE-K研究最新结果，在症状性射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）合并高钾血症（HK）患者中，环硅酸锆钠（SZC）在最佳剂量螺内酯（SPL）下显著提高了血钾正常（NK）患者的百分比。

研究背景及目的

盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）能够改善射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者的临床结局，但由于高钾血症（HK）的风险，其使用率较低。REALIZE-K研究旨在评估钠锆环硅酸盐（SZC）是否能够使有HK的HFrEF患者在使用MRAs螺内酯（SPL）时实现优化治疗。

研究方法

REALIZE-K（NCT04676646）是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机停药试验，针对HFrEF（NYHA II-IV级；左心室射血分数≤40%）、最佳HF治疗（MRAs除外）和普遍或偶发MRA诱导HK的患者。在开放标签适应（open-label run-in）期间，患者接受了SPL滴定（目标：50 mg/天）；在SPL滴定期间出现普遍HK或意外HK的患者开始SZC。在SZC和SPL≥25 mg/天下维持正常血钾（NK；血清K⁺ 3.5-5.0 mEq/L）水平的患者被随机分为继续SZC组或安慰剂组（PBO）。

研究主要终点为最佳治疗反应百分比，定义为自上次随访（自随机分组后第1-6个月）以来，SPL≥25 mg/天的NK未接受HK抢救治疗。对5个关键次要终点进行了分层测试：随机服用SPL且未接受抢救治疗的NK百分比；SPL≥25 mg/天的百分比；首次HK发作的时间（sK⁺>5.0 mEq/L）；因HK首次减少或停用SPL剂量的时间；6个月时的KCCQ-CSS。整体安全性终点为不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）；生命体征、体检和实验室检查。

研究结果

总体而言，共有203例患者被随机分配，SZC组102例，安慰剂组101例。两组患者的基线特征匹配性良好，SZC组平均NT-proBNP水平高于安慰剂组。

在主要终点方面，与PBO相比，SZC导致的最佳治疗反应百分比更高（OR 4.45[95%CI 2.89-6.86]，P<0.001；估计%：71% vs. 36%）。

主要终点的敏感性分析显示，在排除随机分组时接受15 g剂量SZC（或安慰剂）参与者或使用更保守的K⁺阈值来定义HK（K⁺≥5.5 mEq/L而不是>5.0 mEq/L）时，SZC导致的最佳治疗反应百分比仍然更高（OR 4.82[95CI 3.03-7.08]，P＜0.001；OR 5.37[95CI 2.97-9.70]，P＜0.001）。

与PBO相比，SZC改善了5个关键次要终点中的前4个：SPL随机化剂量下无需抢救治疗的NK（OR 4.58 [2.78–7.55]，P<0.001；估计%：58% vs. 23%）；SPL≥25 mg/天（OR 4.33 [2.50–7.52]，P<0.001；估计%：81% vs. 50%）；首次HK发作的时间（HR 0.51[0.37-0.71]，P<0.001）；因HK而首次减少/停止SPL剂量的时间（HR 0.37[0.17-0.73]，P=0.006）。

在整体安全性终点方面，治疗中出现的AEs（64% vs. 63%）和SAEs（23% vs. 22%）在SZC和PBO组中分别达到平衡。SZC组（12%）与PBO组（4%）相比，有更多的患者发生了HF事件。

事后分析显示，HF事件的不平衡仅限于基线NT-proBNP>4000 pg/ml的患者（10 vs. 1，SZC vs. PBO）。

研究结论

在HFrEF合并HK患者中，SZC在SPL最佳剂量下显著提高了NK患者的百分比。在SZC和PBO中观察到HF事件的不平衡，但仅限于基线时NT-proBNP水平非常高的患者。

编辑：Hannah、WeNdY、Florence、Sissy

审校：Sissy

排版：9.o_O

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，仅供医疗人员参考学习

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