宁光院士：BPROAD研究证实，强化降压治疗可降低2型糖尿病患者心血管疾病风险
2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会首日的“LBS庆祝心血管科学百年：从预防到治疗，再到治愈”专场上，中国工程院院士，上海交通大学医学院附属瑞金医院院长宁光教授公布了BPROAD研究的最新结果，证实强化降压治疗（将收缩压控制在＜120 mmHg）可降低2型糖尿病患者心血管疾病（CVD）风险。
研究背景
2型糖尿病患者发生高血压的风险是普通人群的两倍。血糖水平升高会损害血管并损害肾功能，进而导致血压升高。据美国疾病控制与预防中心数据，估计近四分之三的2型糖尿病成人患者同时患有高血压。持续的高血压水平若不加以控制，会随着时间推移造成损害，增加心脏病发作、卒中、心力衰竭、肾脏问题等风险，因此通常建议改变生活方式和药物治疗。然而，由于临床试验结果有限且不一致，2型糖尿病患者收缩压的最佳控制目标尚不明确。基于此，本研究旨在确定在2型糖尿病患者中，与标准治疗策略（将收缩压控制在＜140 mmHg）相比，强化治疗策略（将收缩压控制在＜120 mmHg）在降低主要心血管疾病风险方面是否更有效。
研究设计
BPROAD研究是一项多中心、开放标签、平行组、随机对照临床试验。研究样本来自中国大陆25个省份145个研究中心的12,821例参与者，入组患者为年龄≥50岁、收缩压升高且心血管疾病风险增加的2型糖尿病患者。干预措施为强化治疗组将收缩压控制在＜120 mmHg，标准治疗组将收缩压控制在＜140 mmHg。
通过计算，研究有90%的统计效力在双侧显著性水平为0.05的情况下检测出与干预相关的心血管疾病事件风险降低20%。
主要终点为重大心血管事件，定义为首次发生非致命性卒中、非致命性心肌梗死、住院或治疗心力衰竭以及心血管死亡的复合终点。关键次要终点包括复合主要终点的各个组成部分、全因死亡率以及包括复合主要终点和全因死亡率的扩展终点。
研究结果
在2019年2月至2021年12月期间，6,414例参与者被纳入强化治疗组，6,407例参与者被纳入标准治疗组。参与者的平均年龄为63.8（标准差为7.5）岁，其中45.3%为女性，22.5%有心血管疾病自我报告病史，中位随访时间为4.2年。
48个月随访时，强化治疗组的平均收缩压为120.6 mmHg，标准治疗组为132.1 mmHg。强化治疗组每年发生主要终点事件的比例为1.65%（393例参与者），标准治疗组为2.09%（492 例参与者）（风险比：0.79；95%CI 0.69-0.90；P=0.0005）。与接受标准治疗的患者相比，接受强化治疗的患者在随访期间发生重大心血管事件的相对风险降低了21%。
两个治疗组的住院治疗等严重不良事件发生率基本相似。但是，强化治疗组中出现症状性血压水平过低（症状性低血压）和血钾水平过高（高血钾）的患者更多。
研究结论
对于2型糖尿病患者，强化降压治疗（将收缩压控制在＜120 mmHg）在降低主要心血管事件风险方面优于标准治疗（将收缩压控制在＜140 mmHg），这些发现为制定2型糖尿病患者的强化收缩压控制目标提供了坚实的依据。期待未来的临床实践指南在制定2型糖尿病患者的血压控制目标时，能够充分考虑这些研究结果。此外，今后研究的重点可以集中在识别那些在强化降压治疗中获益最大且风险最小的患者群体。
SUMMIT试验：替尔泊肽治疗HFpEF合并肥胖患者，主要心衰结局风险降低38%，多项生活质量指标获改善
2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会首日的“LBS庆祝心血管科学百年：从预防到治疗，再到治愈”专场上，美国贝勒大学达拉斯医学中心Milton Packer教授公布III期SUMMIT试验的积极结果，替尔泊肽（Tirzepatide）注射剂有望成为射血分数保留型心衰（HFpEF）合并肥胖成人患者的颇具希望的治疗选择。
研究背景与方法
肥胖患者的脂肪增加促进炎症等多种机制损害心脏舒张功能，在HFpEF的发生发展过程中发挥重要作用。临床上超过80%HFpEF患者合并有超重或肥胖，肥胖被认为是HFpEF的主要病因之一，并增加预后恶化风险。替尔泊肽作为新一代可注射胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其独特之处在于能够同时激活GLP-1受体与葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）受体，这一双重作用机制使其非常被看好。
SUMMIT是一项国际多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的III期研究（NCT04847557），旨在验证替尔泊肽与安慰剂相比，对肥胖的HFpEF成人患者（无论是否患有2型糖尿病）的疗效和安全性。入组患者除要求临床确诊HFpEF合并肥胖外，还由三方面筛选了高危特征，即6分钟步行距离（6MWT）为100 m-425 m，堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）≤80分，12个月内心衰失代偿或估算肾小球滤过率（eGFR）<70 ml/min/1.73m²。
该试验的双盲治疗阶段拟定为52周，符合要求的731例受试者经1:1随机分配，在不改变入组前常规治疗药物的情况下，接受每周一次皮下注射安慰剂或替尔泊肽。其中替尔泊肽的起始给药方案为2.5 mg/周，在患者耐受的情况下每4周滴定增加2.5 mg/周，直至20周达到15 mg/周后维持剂量治疗（图1）。52周治疗结束后计划3年随访。试验设定的主要终点是52周相比基线KCCQ临床总评分（CSS）变化，及整个研究期（预计120周）内心血管死亡和/或心衰恶化的复合事件发生率。
研究结果
SUMMIT试验在全球9个国家（包括美国、中国）共129家医学中心开展，731例患者接受随机分组治疗，替尔泊肽组364例，安慰剂组367例。两组患者的基线特征匹配性良好（图2），女性占比超过50%，平均年龄65.0岁，左室射血分数（LVEF）平均为61%，体重指数（BMI）为38 kg/m²。
试验的中位随访时长2年，最长随访达3年。主要终点为心血管死亡或心衰恶化事件累积发生的时间曲线（图3）显示，替尔泊肽组的发生率为9.9%（36例），安慰剂组为15.3%（56例），替尔泊肽组的复合事件风险显著降低38%（危险比[HR] 0.62，95%CI 0.41-0.95，P=0.026）。另一项包括心血管死亡、需要住院的心衰恶化事件或需紧急静脉注射救治复合终点的比较中，仍以替尔泊肽组显著更优，降低风险43%（HR 0.57，P-0.03）。两组的全因死亡风险基本相当（HR 1.25，95%CI 0.63-2.45）。
对受试者健康状态评估中，均以替尔泊肽组优于安慰剂组。其中随机化后1年时相比基线的变化，替尔泊肽组KCCQ-CSS得分改善幅度高出安慰剂组6.9分，平均体重降低幅度高出11.9%，平均6MWT距离高出18.3 m。对受试者实验室指标的评估显示，替尔泊肽组患者的炎症水平（超敏C反应蛋白水平）相比安慰剂组降低32.9%。预定亚组分析分别纳入年龄（界值，65岁）、性别、BMI（界值，35 kg/m²）、糖尿病（是/否）、射血分数（界值，60%）等共12个变量，在复合主要终点风险、KCCQ-CCS评估上，均以替尔泊肽组优于安慰剂组，未受到基线因素的显著影响；尤其值得注意的是，无论患者基线有无糖尿病，替尔泊肽治疗带来稳定获益。
SUMMIT试验的安全性与既往试验结果保持一致（图5）。替尔泊肽组与安慰剂组的严重不良事件率（SAEs）保持相当（26.4% vs. 25.6%），心衰事件率以替尔泊肽组更低（4.1% vs. 8.2%），非致命性不良事件导致的停止治疗率以替尔泊肽组更高（6.3% vs. 1.4%）。整体AE发生率以替尔泊肽组偏高（86% vs. 76%），主要归因于替尔泊肽组更多患者经历了腹泻、恶心、呕吐、便秘及食欲降低，这导致4%患者因胃肠道症状停止治疗。
研究结论
SUMMIT试验具有开创性意义，在HFpEF合并肥胖患者的临床试验中首次以主要心衰结局作为主要终点指标。长达2年随访的试验结果为替尔泊肽的有效性提供了扎实证据，该药物不仅在减少心力衰竭事件方面展现出显著优势，更提升了患者生活质量。替尔泊肽相比安慰剂显著降低主要复合终点事件风险38%，并且各预设亚组具有一致的有效性优势，同时KCCQ-CCS、6MWT及炎症水平获得明显改善。
nex-z的Ⅰ期临床试验中期结果：基于CRISPR基因编辑技术的nex-z可有效降低ATTR-CM患者的TTR水平，改善患者预后
2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会首日的“LBS庆祝心血管科学百年：从预防到治疗，再到治愈”专场上，来自英国伦敦大学学院国家淀粉样变性病中心的Marianna Fontana教授，公布了nex-z治疗ATTR-CM的Ⅰ期临床试验的中期结果。
研究背景
转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）是由野生型或变异性TTR淀粉样原纤维沉积于心肌间质导致的一种进行性、致命性疾病。ATTR-CM常被误诊为心力衰竭，估计全球约有20万-50万例患者。目前治疗ATTR-CM的药物包括TTR稳定剂以及TTR基因沉默剂，此前的研究显示，在ATTR-CM患者中，vutrisiran（一种TTR基因沉默剂）可以降低患者的死亡率和心血管事件风险，vutrisiran在6个月时TTR平均降低80%，平均绝对TTR水平为50 μg/ml，提示降低淀粉样蛋白前体蛋白可限制ATTR-CM的疾病进展，TTR水平的降低对改善患者的预后十分重要。此外，相关研究显示，在ATTR-CM患者中，患有遗传性疾病或NYHA Ⅲ级患者的死亡率更高；NT-proBNP、六分钟步行距离（6MWT）以及hsTroponin-T的恶化与死亡风险增加密切相关。
Nexiguran ziclumeran （nex-z，也称NTLA-2001）是一种使用CRISPR/Cas9进行基因编辑的药物，该药物靶向TTR基因，一次性静脉输注超过4小时，用于全身给药，使TTR基因失活，可终身降低血清TTR水平。此次公布的Ⅰ期临床试验（NCT04601051）中期结果是迄今为止首个也是最大的心血管疾病基因编辑研究，旨在评估nex-z的安全性及其对ATTR-CM患者的TTR水平、心脏功能和疾病进展生物标志物的影响。
研究方法
本研究共纳入36例ATTR-CM患者，其中24例NYHA Ⅰ-Ⅲ级患者接受固定剂量（55 mg）的nex-z一次性静脉输注；3例NYHA Ⅰ/Ⅱ级患者接受基于体重（1.0 mg/kg）的nex-z一次性静脉输注；9例NYHA Ⅰ-Ⅲ级患者接受基于体重（0.7 mg/kg）的nex-z一次性静脉输注。
主要目标是评估nex-z的安全性、耐受性和药效学（血清TTR水平）；同时也评估了从基线到12个月的生物标志物（NT-proBNP，hsTroponin-T）和心脏功能（6MWT，NYHA级别）的变化。
研究结果
36例患者（NYHA Ⅲ级占50%）接受了nex-z治疗，并完成了至少十二个月的随访。主要终点方面，在第28天和第12个月，血清TTR水平与基线相比的平均百分比变化分别为-89%和-90%。无论基线TTR水平或基因型如何，每位患者均观察到相似的血清TTR降低。平均绝对血清TTR水平在第28天达到18.9 μg/ml，在24个月内几乎保持不变（图 1）。
次要终点方面，NT-proBNP从基线到第12个月的平均变化为1.02；hs-Troponin-T从基线到第12个月的平均变化为0.95；6MWT从基线到第12个月的平均变化为+5 m（图2）。92%的患者NYHA分级改善或无变化。在12个月时，83%的NYHA I/II级患者和47%的NYHA III级患者在任何指标上都没有恶化，92%的患者在12个月时NYHA分级无任何恶化，其中72%的NYHA III级患者得到改善。
最后，安全性方面，轻至中度、短暂性输注相关反应是最常见的治疗相关不良事件。
研究结论
ATTR-CM患者一次性使用nex-z具有良好的耐受性，并且可快速、持久降低血清TTR水平。本次中期结果首次证明了基于CRISPR/Cas9进行基因编辑的药物可以有效改善已知的标志ATTR-CM进展的临床生物标志物，提示TTR基因的靶向失活可能有利于抑制ATTR-CM的疾病进展。当前nex-z的全球Ⅲ期随机安慰剂对照研究MAGNITUDE正在进行，将进一步评估其临床作用。
编辑：Florence、Rainsy ding、Nick
审校：Sissy
排版：9.o_O
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