AHA 2024丨LBS 04：GLORIOUS、ENBALV等研究速览！

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会次日的“LBS从干预到预防：冠状动脉和瓣膜性心脏病的进展”专场上，来自丹麦哥本哈根大学Rigshospitalet心脏中心的Sebastian Wiberg教授汇报了单中心、随机GLORIOUS研究的主要结果。该研究证实，在接受择期或亚急性体外循环（CPB）辅助冠状动脉旁路移植术（CABG）和/或外科主动脉瓣置换术（AVR）的成年患者中，在CPB和CPB脱机期间，与自由氧合策略相比，限制性氧合策略并未降低肾功能衰竭、卒中或心力衰竭的致死率或致残率。

研究背景

在心脏手术中，CPB经常用于让心脏外科医生在没有血液的情况下对不运动的心脏进行手术。然而，体外循环的应用与血流紊乱、缺血和再灌注损伤有关，可能导致器官损伤、致残和死亡。在当代欧洲成人心脏手术CPB指南中，113项推荐中只有7项是基于高水平的证据，因此非常需要在这一人群中开展临床试验。

CPB期间的一个关键目标是确保终末器官的氧气输送，这是血流和动脉氧含量的产物。因此，传统上在CPB期间应用超生理氧水平。尽管有明显的有益作用，但高氧已被认为会导致器官损伤，因为活性氧的产生增加，缺血再灌注损伤加剧以及心血管功能障碍。目前尚无CPB期间关于氧合目标的指南。

因此研究者假设，在接受CPB辅助CABG和/或AVR的患者中，限制性氧合（FiO₂=50%）与自由氧合（FiO₂=100%）相比将降低死亡率和严重器官损伤，且不会增加手术部位严重感染风险。

研究方法

GLORIOUS试验（NCT02673931）是一项由研究者发起的2×2、单中心、随机、评估者和终点盲法临床试验。假设两种干预措施相互独立。本次报告一种干预措施，另一种干预措施（GLP-1类似物与安慰剂）单独报告。

研究样本量为1400例患者。研究人群为接受择期或亚急性体外循环辅助冠状动脉旁路移植术（CABG）和/或外科主动脉瓣置换术（AVR）的成年患者。在CPB及其脱机期间（定义为CPB结束后或从手术室转移到病床后1小时，以先到者为准），给予不同干预措施：保守氧合策略（定义为FiO₂ 50%） vs. 自由氧合策略（定义为FiO₂ 100%）。

研究者纳入了一项安全措施，如果动脉氧饱和度低于92%超过30秒，可以增加FiO₂，直至氧饱和度≥92%。此类病例会被记录在案。

复合主要终点包括死亡、需要肾脏替代治疗的肾功能衰竭、临床医师定义的卒中、新发心力衰竭或心力衰竭恶化（包括因心力衰竭再入院）。次要终点为索引入院期间多个预定义安全性终点的发生率，包括手术部位感染、低血糖、胰腺炎、射血分数相对基线降低50%、出血和任何原因的再次手术、术后心肌梗死。最后为12个月内因心血管原因再次入院。

研究结果

从2016年2月到2021年12月，共有1400例患者参与了这项研究。随访于2024年6月结束。11例患者撤回了知情同意书，意向治疗人群由1389例患者组成，其中695例患者随机分配至FiO₂ 50%组，694例患者分配至FiO₂ 100%组。基线特征显示，约84%的患者是68岁左右男性，约36%的患者虚弱评分≥4（图1）。约68%的患者接受CABG，22%的患者接受AVR，10%的患者CABG联合AVR；两组CPB中位时间约为87分钟（图2）。

干预开始前和从CPB脱机后10分钟干预期间的血氧分压（PaO₂）水平如图3所示，两组在干预开始前的PaO₂相似，但在干预期间，自由氧合组的中位PaO₂为28 kPa（IQR 15-43），对应210 mmHg，而限制性氧合组为11 kPa（IQR-10-15），对应83 mmHg，差异显著。应注意的是，随机分配至FiO₂ 50%组的患者中，有10%在干预期间的任一时间点，曾接受更高的FiO₂以实现≥92%的动脉氧饱和度。

对受试者进行中位5.9年的随访，直至按计划发生323例事件。至发生复合终点的时间结果显示，两组间无显著差异（图4）。

预先指定的不良事件终点结果显示，限制性氧合组手术部位感染的趋势更为显著，但在0.05的阈值下，这并未达到统计学意义（图5）。

亚组分析显示，无论性别、年龄、是否有高血压、肺病、2型糖尿病、心力衰竭、卒中、接受CABG或AVR或二者兼有、CPB时间是否超过中位数、主动脉阻断时间是否超过中位数，各亚组间未见显著差异（图6）。

敏感性分析考察了180天内主要复合终点事件，治疗组间未见任何显著差异。

该研究主要局限性在于单中心设计，这可能会限制其可推广性。此外，事件发生率低于预期，由于研究为事件驱动的设计，这导致随访期长于预期。

研究结论

在接受择期或亚急性CPB辅助CABG和/或AVR的成年患者中，在CPB和CPB脱机期间，与自由氧合策略相比，限制性氧合策略并未降低肾功能衰竭、卒中或心力衰竭的致死率或致残率。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会次日的“LBS从干预到预防：冠状动脉和瓣膜性心脏病的进展”专场上，丹麦哥本哈根大学医院心脏中心的Sebastian Wiberg博士公布了GLORIOUS试验的结果，发现心脏手术期间静脉输注胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物艾塞那肽，相比安慰剂，在预防死亡、卒中或器官损伤方面未显示出显著益处。

研究背景

医疗专业人员常在心肺旁路辅助下进行心脏手术。尽管该技术有助于手术操作，但仍存在如死亡、卒中、肾衰竭和新发或恶化心力衰竭等风险。此前研究提示艾塞那肽可能具有器官保护作用，然而心脏手术围手术期治疗的相关证据有限，迫切需要临床试验来探索优化治疗、降低并发症风险的策略。

研究设计

GLORIOUS试验（NCT02673931）是一项由研究者发起的单中心、2×2析因设计的随机临床试验。本试验将两种干预措施视为独立，本文仅报道其中一种干预措施（另一种干预措施为心肺旁路期间限制性与自由性氧合，将另行报告）。该试验纳入1400例计划进行择期或亚急性心肺旁路辅助冠状动脉旁路移植术（CABG）和/或外科主动脉瓣置换术（AVR）的成年患者。患者被随机分配在麻醉诱导前开始接受双盲方式的17.4 μg艾塞那肽或安慰剂输注，持续6小时15分钟。预计两种干预措施之间无相互作用，样本量估计未考虑效应修正。

在α水平为 0.05、检验效能为0.8的情况下，假设1400例患者中主要终点事件发生率为 23%（即323例事件），该试验旨在证明主要终点事件减少25%。该试验为事件驱动型，在达到 323例总事件后随访结束。

主要终点为随访期间首次出现死亡、需要肾脏替代治疗的肾衰竭、卒中、新发心力衰竭或因心力衰竭再次入院等任何一个共同主要终点的时间；次要终点包括住院期间预先定义的安全终点事件发生率，如手术部位感染、低血糖、胰腺炎、射血分数较基线相对降低50%、因出血或任何原因再次手术以及术后心肌梗死，同时监测12个月内心血管原因再入院情况。

研究结果

2016年2月至2021年12月期间，1400例患者参与研究，随访于2024年6月结束，2024年8月27日揭盲。参与者的平均年龄为68岁，17%为女性，98%自认为是白人。研究开始时，30%的参与者患有心脏病，16%患有心力衰竭。近20%的参与者曾心脏病发作，9%曾发生卒中。

两组主要终点差异无统计学意义：随访期间，艾塞那肽组14%的患者死亡，安慰剂组为13%。艾塞那肽组5.8%的患者发生卒中，安慰剂组为4.8%。艾塞那肽组9.8%的患者术后出现新发或恶化心力衰竭，安慰剂组为10%。手术初次住院期间，艾塞那肽组4.8%的患者发生急性肾损伤，安慰剂组为5.3%。

研究结论

GLORIOUS试验表明，在心脏手术中静脉输注艾塞那肽未显著降低死亡、卒中或器官衰竭风险。因此需要更多研究来确定其他GLP-1药物或更长时间、更大剂量的艾塞那肽治疗是否有益。这一结果为心脏手术围手术期治疗提供了重要参考，尽管当前干预措施未显示显著效果，但凸显了进一步探索优化治疗策略的必要性，未来研究有望填补这一领域的知识空白，为改善心脏手术患者的预后提供新的方向。

2024年11月16-18日，2024年美国心脏协会科学会议（AHA）在芝加哥隆重举行。在大会次日的“LBS从干预到预防：冠状动脉和瓣膜性心脏病的进展”专场上，来自日本国家脑和心血管中心的Chisato Izumi教授汇报了多中心、随机、开放标签ENBALV研究的主要结果。该研究证实，艾多沙班与目前的标准治疗华法林一样，可有效且安全预防生物心脏瓣膜置换术后患者的卒中和血栓。研究者指出，与华法林不同，艾多沙班不需要定期血液检测来监测凝血活性，且与食物或其他药物无相互作用，简化了患者治疗。

研究背景

众所周知，接受心脏瓣膜置换术的患者卒中、血栓和深静脉血栓形成的风险很高，尤其是在术后几周内。当前治疗指南推荐使用药物进行抗凝治疗，以预防和治疗血栓。接受机械心脏瓣膜的患者需要终身抗凝治疗，以预防瓣膜上血栓（血块）形成。接受生物（由人类或动物组织制成）心脏瓣膜的患者通常在术后需要抗凝治疗3-6个月。这些患者的标准抗凝药物是华法林，它通过阻断依赖维生素K的凝血因子的形成来降低身体形成血栓的能力。然而，华法林治疗范围很窄，需要几天才能达到治疗范围，且需频繁血液检测来监测凝血活性，而且它还会与其他药物和食物发生相互作用，这对患者和治疗他们的医护人员来说可能是一个挑战。

直接口服抗凝药物（DOACs）固定剂量服用，无需常规检测抗凝活性，即刻生效，且与其他药物和实物的相互作用风险低。在真实世界临床实践中，生物瓣膜置换术后出院时给予DOACs一直在增加，尽管这对窦性心律患者属于标签外使用。

艾多沙班通过阻断Xa因子这种在凝血过程中起关键作用的凝血因子发挥作用。艾多沙班以固定剂量服用，具有可预测的药代动力学特征，这意味着其效果不受饮食或其他药物的影响。

研究方法

ENBALV研究是一项研究者发起的多中心、随机、开放标签试验，2022年5月至2024年1月期间在日本24家机构纳入在主动脉和/或二尖瓣位置接受生物心脏瓣膜置换手术的18-85岁患者，随机分为两组，在手术后12周内接受艾多沙班（口服60 mg或30 mg，每日一次）或华法林（口服，通过监测患者凝血时间调整剂量）治疗，评估艾多沙班与华法林相比的有效性和安全性（图1）。

主要终点为卒中或体循环栓塞组成的复合有效性终点。评估治疗组间发病率的点估值差异，以确定其是否超过2%。关键次要终点包括安全性终点大出血、心内血栓以及净终点（卒中、体循环栓塞或大出血）。

研究结果

该研究招募了410例患者，最终分析纳入389例患者（艾多沙班组195例，华法林组194例）。患者基线特征如图2所示，年龄41-84岁，平均年龄73岁。绝大多数患者仅接受主动脉瓣膜置换（艾多沙班组86.2%，华法林组88.1%）。

结果发现，艾多沙班在预防卒中和血栓方面与华法林同样有效或更有效：接受艾多沙班组的患者中有0.5%患有卒中或体循环栓塞，而接受华法林的患者中1.5%发生卒中或体循环栓塞（图3）。

艾多沙班组4.1%和华法林组1%的患者发生大出血（图4）。然而，在接受艾多沙班治疗的患者中未观察到致死性出血或颅内出血，而华法林组发生了一例致死性脑出血（图5）。

艾多沙班组所有患者均未出现心内血栓（心脏中的血栓），但华法林组有1%的患者出现了心内血栓（图6）。

该研究的局限性在于：开放标签研究，所有医疗保健专业人员和受试者都知道他们正在服用哪种药物，这可能会导致偏倚。此外，该研究不包括接受经导管瓣膜置换术（用人造瓣膜置换主动脉瓣）患者。华法林组TTR非常短，但研究者认为这种华法林治疗不足反映了当前的临床情况，正是华法林的问题所在。

研究结论

ENBALV研究提供了首项在生物瓣膜术后早期患者中应用DOAC的大规模证据，证实艾多沙班是潜在的替代抗凝治疗方案。艾多沙班的可得性可以为生物瓣膜手术后的抗凝治疗方案提供更大的灵活性。

研究者说

Izumi教授表示，“我们的研究结果表明，艾多沙班可以像华法林一样有效预防血栓和卒中，这提示对于接受生物心脏瓣膜置换术的患者来说，这是一种可行的术后治疗替代方案。艾多沙班可以让心脏瓣膜手术后的患者生活更轻松。由于这种药物不需要定期血液检查来监测抗凝活性，并且可以以固定剂量服用，不必担心与食物或其他药物相互作用，因此可以减轻患者的负担，提高他们的生活质量，特别是在手术后的前几个月。”

研究者表示，未来需要进一步研究来了解哪些患者在使用艾多沙班时出血风险最高，以及如何在术后治疗和恢复中提供有效治疗选择的同时降低这种风险。除艾多沙班外，其他直接口服抗凝剂的有效性和安全性也值得进一步研究。

2024年11月16-18日，2024年美国心脏协会科学会议（AHA）在芝加哥隆重举行。在大会次日的“LBS从干预到预防：冠状动脉和瓣膜性心脏病的进展”专场上，加拿大麦克马斯特大学Sanjit S Jolly教授更新公布CLEAR SYNERGY（OASIS 9）研究结果，在历史以来最大规模心梗后患者人群中证实醛固酮拮抗剂螺内酯降低心衰发生风险的潜在益处。

研究背景与方法

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心梗后梗死面积和心衰发展中起着不可忽视的作用。在射血分数降低的心衰患者或心肌梗死后继发心衰和射血分数降低的患者中，过去研究证明醛固酮拮抗剂治疗可以降低患者死亡率。CLEAR为一项随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（NCT03048825），采取2×2析因设计，评估了心肌梗死支架植入（SYNERGY支架为主）后患者，无论是否有心衰症状，长期常规应用醛固酮拮抗剂螺内酯的潜在临床价值。入组患者为曾发生ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或梗死面积较大的NSTEMI患者，于PCI后72 h内完成分组（图1）。

试验预设螺内酯（+/-秋水仙碱）对比安慰剂（+/-秋水仙碱）的主要复合终点有两个，（1）为心血管死亡或心衰新发/恶化的复合事件发生率，（2）为心血管死亡、再发心梗、卒中及心衰新发或恶化等任一事件的首次发生时间。主要次要终点包括三个，（1）心血管死亡或心衰新发/恶化的首发时间，（2）心血管死亡的首发时间，（3）心血管死亡或心衰新发/恶化或室性心律失常的首发时间。

研究结果

试验于2018.2-2022.11在全球14个国家的共104家医学中心纳入7,062患者，平均随访3年。患者平均年龄为60岁，女性占20%，95%有STEMI心脏病发作史，18%合并糖尿病。

意向性治疗（ITT）人群的分析显示，两项主要复合终点事件率均以螺内酯治疗组低于安慰剂组，但未达显著水平差异，而心血管死亡、再发心梗、卒中、心衰新发或恶化及室性心律失常的发生率两组保持一致。在治（on treatment）人群的分析中，（图2）螺内酯治疗组的两项主要复合终点事件率对比安慰剂组达显著水平差异（P值分为为0.047和0.046），螺内酯治疗带来相对更佳的长期预后，其他终点事件率以螺内酯组低于或等于安慰剂组，无显著性差异。

螺内酯治疗组与安慰剂组的心脏相关死亡率基本一致（3.2% vs. 3.3%），心衰新发或恶化事件率更低（1.6% vs. 2.4%），钾水平升高（1.1% vs. 0.05%）及男性乳房发育症（2.3% vs. 0.5%）的发生率均更高。

研究总结与讨论

Sanjit Jolly教授解释道，在心肌梗死后患者的长期治疗中，增加螺内酯治疗虽然未能相比安慰剂达到两项主要复合终点的显著优效性，但心衰新发或恶化风险降低30%，这是一项对患者健康和临床管理改善都非常重要的发现。此外，在治人群的分析显示螺内酯治疗组患者的多重潜在获益。入组患者在CLEAR试验长期的健康表现比以往试验数据更好，这反映了血管成形术技术在心脏病发作整体护理中的进步，同时也是现代治疗方法，包括药物、支架技术和更及时的干预，对患者整体预后产生了积极的影响。目前CLEAR试验关于心梗后患者常规应用螺内酯潜在价值的数据报告，已获得《新英格兰医学杂志》的收录和发表。

编辑：Hannah、Florence、Rainsy Ding

审校：Sissy

排版：9.o_O

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，仅供医疗人员参考学习

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