AHA 2024丨大会收官日LBS速览：ENDEAVOR、SARAH、RSQ-777-02等研究

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2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，来自美国西北大学范伯格医学院的Sanjiv J. Shah教授汇报了多中心、随机对照ENDEAVOR研究的主要结果。该研究证实，对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者，除约5%的自限性斑丘疹外，Mitiperstat抑制MPO是安全且耐受良好的；但在48周治疗期间并未改善症状、运动功能或心脏结构/功能，也未降低氨基末端利钠肽前体（NT-proBNP）、高敏C反应蛋白（hsCRP）或白介素-6（IL-6）水平，其潜在有益作用尚需在更大规模随机对照试验中进一步探索。

研究背景

髓过氧化物酶（MPO）是中性粒细胞释放的炎症介质，与微血管功能障碍、心肌纤维化和心肌细胞功能障碍有关。研究者假设MPO可能是HFpEF的新治疗靶点。

研究方法

ENDEAVOR研究（NCT04986202）是一项2b期，多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验，2021年至2024年在18个国家142个中心开展。研究人群为40-85岁、有症状性心力衰竭（NYHA II-IV级）、左室射血分数（LVEF）>40%；KCCQ总体总结评分（KCCQ-TSS）≤90分；6分钟步行距离（6MWD）为30-400米；NT-proBNP升高；且有至少1种以下情况：结构性心脏病、左室充盈压升高、严重舒张功能障碍或最近因心力衰竭住院。共纳入711例患者，按1:1:1随机分配接受MPO抑制剂Mitiperstat 2.5 mg（n=235）、5.0 mg（n=240）和安慰剂（n=236）治疗48周（图1）。

主要终点为从基线到16周KCCQ-TSS和6MWD的变化。使用ANCOVA模型来评估Mitiperstat 与安慰剂的治疗效果。次要终点为KCCQ-TSS和6MWD（24和48周）相对基线变化；生物标志物（NT-proBNP、CRP、IL-6；6、24和48周）；以及超声参数（左心室整体纵向应变、LVMI和LAVI；16和24周）。探索性终点为复合心血管（CV）终点（治疗48周内HF住院、MI或死亡）。

研究结果

部分基线特征如图2所示。与安慰剂相比，Mitiperstat（2.5 mg+5.0 mg组合并）并未改善KCCQ-TSS或6MWD（图3），也未改善任何次要终点。预先指定的亚组结果相似。探索性终点结果显示，与安慰剂相比，从数值上，Mitiperstat导致CV事件数量减少（HR 0.71[95%CI 0.42，1.19]；P=0.20）和HF住院次数减少（HR 0.64[95%CI 0.35，1.16]；P=0.14），但均未达到统计学差异（图4）。

除皮疹外，各组不良事件和严重不良事件相似（图5）。

蛋白质组学分析支持mitiperstat对临床事件的潜在益处，并确定了一种潜在机制，即减少线粒体应激，从而减少单核细胞活化。

研究结论

在HFpEF治疗中，除约5%的自限性斑丘疹外，Mitiperstat抑制MPO安全且耐受良好；但在48周治疗期间并未改善症状、运动功能或心脏结构/功能，也未能降低NT-proBNP、hsCRP或IL-6水平。Mitiperstat潜在的有益效果是降低心力衰竭住院和死亡，但这还需要在更大的验证性随机对照试验中进一步探索。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，巴西库里提巴圣保罗大学心脏研究所心力衰竭和心脏移植专家Marcely Bonatto医学博士公布了沙库巴曲缬沙坦预防蒽环类化疗高危患者心脏毒性的效果：一项双盲随机安慰剂对照临床试验（SARAH研究）的结果。SARAH试验是首个研究ARNi在接受蒽环类药物（ATN）治疗的高风险患者中具有心脏保护潜力的研究。通过评估左心室GLS下降的心室功能障碍，结果显示ARNi组患者的心室功能障碍显著低于安慰剂组。

核心信息

1.研究发现，对于使用蒽环类化疗药物治疗的高风险癌症患者，一种广泛使用的心力衰竭药物沙库巴曲缬沙坦与降低心脏损伤风险相关。与安慰剂相比，该药物将高风险癌症患者的心肌病风险降低了77%。
2.参与者以24/26 mg剂量（每日两次）开始服用沙库巴曲缬沙坦，每两周递增剂量，直至达到目标剂量97/103 mg（每日两次），或患者能够耐受的最高剂量。研究人员指出，该药物总体耐受性良好。

研究背景

心力衰竭指因心脏损伤导致心脏无法有效泵血以满足身体需求。蒽环类化疗药物用于治疗乳腺癌、白血病、淋巴瘤和肉瘤等多种癌症，但其潜在副作用之一是心肌病，这是一种导致心脏无法有效泵血的心肌疾病（图1），属于化疗引起的心脏毒性范畴。沙库巴曲缬沙坦（一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，ARNI）对ATN引起的心脏毒性的影响尚不清楚。实验研究表明其有潜在的心脏保护作用，研究人员检验了ARNi在接受ATN化疗的高危患者中有效降低心脏毒性的假设。

研究设计

本研究为一项前瞻性随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入114例患者。研究对象为在接受ATN期间，其肌钙蛋白水平超过第99百分位的高风险患者。参与者按照1:1的比例随机分配至ARNi治疗组或安慰剂组，治疗时间为6个月，目标剂量为97/103 mg，每日两次。研究期间通过生物标志物检测、超声心动图和心脏磁共振成像（CMR）评估疗效（图2）。主要终点为6个月后左心室（LV）整体纵向应变（GLS）下降超过15%的患者比例；次要终点包括基线至6个月间生物标志物、GLS、左心室射血分数（EF）、心室直径、细胞外基质、间质纤维化的变化以及不良事件的发生情况。

研究结果

SARAH试验最终114例患者符合随机分组条件。患者根据预测的ANT累计剂量分组，剂量≥300 mg/m²的20例患者分别随机分配至ARNi组和安慰剂组各10例，剂量<300 mg/m²的94例患者分别随机分配至ARNi组和安慰剂组各47例（图3）。在意向性治疗分析中，累计剂量≥300 mg/m²的患者中无死亡，累计剂量<300 mg/m²的患者中，ARNi组和安慰剂组各有1例死亡，所有患者均被纳入结果分析，确保研究结果的完整性和可靠性。

在研究参与者中，90%为女性，92%为白人，平均年龄为51.7 ± 11.6岁，64%的患者至少患有一种合并症。ATN的平均剂量为244 ± 40.5 mg/m²。基线GLS为-20.1%（范围：-15.5%至-29%），LVEF为64%（范围：53.1%至79.2%）。两组患者基线情况相当（图4）。

分析主要终点，GLS降低>15%发生率，ARNi组为7.1%，安慰剂组为25%（风险比[OR]为0.23；95%置信区间[CI] 0.07-0.75；P<0.015），与安慰剂相比，ARNi组患者心脏毒性风险相对减少77%，NNT=5.59，从治疗开始到干预结束（24周）期间心脏损伤发生率显著降低（图5）。

分析次要终点，ARNi组24周后GLS改善了2.5%，而安慰剂组下降了7.6%（P=0.015）（图6）。

在接受6个月治疗后，基于心脏磁共振成像（CMR）评估LVEF，ARNi组增加0.19%，而安慰剂组下降3.47%（P=0.011）（图7）。

两组在生物标志物和其他超声心动图或CMR参数上未发现显著差异。ARNi组中出现低血压的患者数量较多（图8）。

研究结论

SARAH试验是首个研究显示ARNi在接受ATN治疗的高风险患者中具有心脏保护潜力的研究。在接受ANT治疗后，hs-TnI升高的患者中，使用ARNi治疗显著降低了心脏毒性，表现为GLS减少超过15%的患者比例减少。此外，与安慰剂相比，ARNi治疗组在LV重构方面表现出更好的参数改善，包括ECHO评估的LVEDV和LVEF的改善趋势，以及CMR评估的LVEF和LVESV的改善。药物耐受性良好，无严重不良事件发生。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，来自北卡罗来纳州格林斯伯勒市Cone Health的Daniel Bensimhon博士公布了RSQ-777-02研究结果，显示一种新型布美他尼鼻喷雾剂（BNS）在健康成年人中的安全性、耐受性良好，且与静脉注射和口服布美他尼具有同等疗效，有望为心力衰竭患者提供新的治疗选择。

研究背景

充血是大多数急性失代偿性心力衰竭（ADHF）发作的主要治疗目标。然而，对于容量超负荷的患者，口服（PO）利尿剂生物利用度降低，门诊充血治疗颇具挑战，常需住院静脉注射（IV）利尿剂。出院时持续充血常见，与高再入院率和不良患者结局相关。BNS是一种新型鼻内利尿剂配方，有望克服因充血相关胃肠道损伤导致的PO利尿剂抵抗，为对PO利尿剂无反应的稳定充血患者提供有效的门诊自我给药肠外利尿剂选择。

研究设计

为评估布美他尼的安全性和疗效，68例健康成年人被随机分配接受BNS、PO和IV布美他尼，采用完全重复设计。通过每日体检及监测血清和尿液电解质浓度评估安全性，在预定时间间隔比较血液和尿液中的药代动力学（PK）和药效学（PD）评估疗效，并测量尿钠（Na）、钾（K）、白蛋白（Alb）和肌酐（Cr）排泄量，使用ANCOVA模型比较治疗间药效学。

研究结果

RSQ-777-02临床试验于2023年12月至2024年4月在加利福尼亚州尔湾市的橙县研究中心进行。研究对象包括68例健康成年人，年龄在18岁至55岁之间，66.2%的参与者为男性，33.8%为女性。入组时没有心力衰竭或患心力衰竭的危险因素。

生物等效性与吸收速度：2 mg BNS与2 mg PO在Cmax（血药浓度峰值）、AUC0-t（药时曲线下面积从0时刻到t时刻）和AUC0-inf（药时曲线下面积从0时刻到无穷大）方面具有生物等效性。BNS的Tmax（达到血药浓度峰值的时间）比PO快33%，BNS为1.0 小时，PO为1.5小时。如研究中的数据所示，在不同个体中，BNS和PO在吸收过程中的各项指标对比明显体现出这种等效性和速度差异。与预期一致，BNS和PO与IV的PK比较显示Cmax值较低，这是因为IV直接进入血液循环，药物浓度上升更快，但BNS在其他方面表现出独特优势。

利尿效果与电解质排泄：给药2小时后，三种给药途径的利尿效果相当，这意味着BNS在促进尿液排出方面与传统的IV和PO方式效果相似。在电解质排泄方面，BNS和PO的Na和K排泄相似且高于IV治疗。具体数据表明，在相同时间内，BNS和PO组排出的钠、钾离子量在数值上相近，且多于IV组，这对于维持体内电解质平衡具有重要意义。同时，BNS的钠尿作用起效早于IV，这一特点使得BNS在早期发挥作用方面更具优势，有助于更快地调节体内水钠平衡。

耐受性与不良事件：BNS耐受性良好，BNS治疗组出现治疗期间不良事件（TEAE）的受试者比例低于PO组，分别为16.2%和23.9%。在研究过程中，对受试者的各项身体指标监测发现，BNS组的不良反应较少，且程度较轻。最常见的TEAE为低血容量和头痛，但均未出现严重、危及生命或致命的TEAE，也无明显鼻腔刺激症状，进一步证明了BNS的安全性。

研究结论

在健康成年人中，BNS耐受性良好、安全且与IV和PO给药等效。对于因胃肠道吸收或运动受损而对PO利尿剂产生抵抗的充血患者，以及充血性吞咽困难患者，BNS可能是一种有用的新型自我给药门诊选择。未来将开展针对充血患者的BNS研究，有望为心力衰竭治疗带来新突破，改善患者的治疗便利性和预后。研究的局限性在于参与者为健康个体，后续研究将聚焦于心力衰竭患者中的应用效果。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS基于四大支柱：心力衰竭药物治疗的新试验”专场上，圣卢克美国中部心脏研究所Mikhail N. Kosiborod教授公布了随机对照试验REALIZE-K研究最新结果，在症状性射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）合并高钾血症（HK）患者中，环硅酸锆钠（SZC）在最佳剂量螺内酯（SPL）下显著提高了血钾正常（NK）患者的百分比。

研究背景及目的

盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）能够改善射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）患者的临床结局，但由于高钾血症（HK）的风险，其使用率较低。REALIZE-K研究旨在评估钠锆环硅酸盐（SZC）是否能够使有HK的HFrEF患者在使用MRAs螺内酯（SPL）时实现优化治疗。

研究方法

REALIZE-K（NCT04676646）是一项前瞻性、双盲、安慰剂对照、随机停药试验，针对HFrEF（NYHA II-IV级；左心室射血分数≤40%）、最佳HF治疗（MRAs除外）和普遍或偶发MRA诱导HK的患者。在开放标签适应（open-label run-in）期间，患者接受了SPL滴定（目标：50 mg/天）；在SPL滴定期间出现普遍HK或意外HK的患者开始SZC。在SZC和SPL≥25 mg/天下维持正常血钾（NK；血清K⁺ 3.5-5.0 mEq/L）水平的患者被随机分为继续SZC组或安慰剂组（PBO）。

研究主要终点为最佳治疗反应百分比，定义为自上次随访（自随机分组后第1-6个月）以来，SPL≥25 mg/天的NK未接受HK抢救治疗。对5个关键次要终点进行了分层测试：随机服用SPL且未接受抢救治疗的NK百分比；SPL≥25 mg/天的百分比；首次HK发作的时间（sK⁺>5.0 mEq/L）；因HK首次减少或停用SPL剂量的时间；6个月时的KCCQ-CSS。整体安全性终点为不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）；生命体征、体检和实验室检查。

研究结果

总体而言，共有203例患者被随机分配，SZC组102例，安慰剂组101例。两组患者的基线特征匹配性良好，SZC组平均NT-proBNP水平高于安慰剂组。

在主要终点方面，与PBO相比，SZC导致的最佳治疗反应百分比更高（OR 4.45[95%CI 2.89-6.86]，P<0.001；估计%：71% vs. 36%）。

主要终点的敏感性分析显示，在排除随机分组时接受15 g剂量SZC（或安慰剂）参与者或使用更保守的K⁺阈值来定义HK（K⁺≥5.5 mEq/L而不是>5.0 mEq/L）时，SZC导致的最佳治疗反应百分比仍然更高（OR 4.82[95CI 3.03-7.08]，P＜0.001；OR 5.37[95CI 2.97-9.70]，P＜0.001）。

与PBO相比，SZC改善了5个关键次要终点中的前4个：SPL随机化剂量下无需抢救治疗的NK（OR 4.58 [2.78–7.55]，P<0.001；估计%：58% vs. 23%）；SPL≥25 mg/天（OR 4.33 [2.50–7.52]，P<0.001；估计%：81% vs. 50%）；首次HK发作的时间（HR 0.51[0.37-0.71]，P<0.001）；因HK而首次减少/停止SPL剂量的时间（HR 0.37[0.17-0.73]，P=0.006）。

在整体安全性终点方面，治疗中出现的AEs（64% vs. 63%）和SAEs（23% vs. 22%）在SZC和PBO组中分别达到平衡。SZC组（12%）与PBO组（4%）相比，有更多的患者发生了HF事件。

事后分析显示，HF事件的不平衡仅限于基线NT-proBNP>4000 pg/ml的患者（10 vs. 1，SZC vs. PBO）。

研究结论

在HFrEF合并HK患者中，SZC在SPL最佳剂量下显著提高了NK患者的百分比。在SZC和PBO中观察到HF事件的不平衡，但仅限于基线时NT-proBNP水平非常高的患者。

LBS 07

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS房颤管理革新：前沿方法”专场上，浙江大学医学院附属邵逸夫医院蒋晨阳教授报告了中国随机对照试验PROMPT-AF结果。该试验具有国际首创性，由马长生、桑才华、董建增和蒋晨阳四位教授共同担当首席研究者，在持续性房颤患者中，评估验证了肺静脉隔离基础上联合应用Marshall静脉无水乙醇化学消融（EIVOM）等线性消融策略的潜在优效性。

研究背景与方法

目前持续房颤的导管消融策略仍以肺静脉隔离（PVI）为基石，但单纯PVI治疗持续房颤的远期成功率并不理想。因此，在PVI基础上进一步行心房基质改良是临床实践中常用的策略，然而过去尚无一种基质改良手段被证明在PVI基础之上可进一步提高持续房颤导管消融成功率。线性消融是目前最常用的基质改良策略之一，我国专家提出的“2C3L”术式（PVI联合二尖瓣峡部、顶部线、三尖瓣峡部消融）已被广泛采用。同时近年来Marshall静脉的消融因其可以提高二尖瓣峡部阻律，成为了房颤消融治疗领域的焦点。

PROMPT-AF作为一项由研究者发起的前瞻性、多中心、开放标签、平行设计的随机对照试验（NCT04497376），在房颤消融策略创新进程中备受关注。该试验旨在比较“改良2C3L“射频消融策略（EIVOM+2C3L）联合PVI消融治疗持续性房颤患者的有效性（图1），其中联合消融策略为先行EIVOM消融，再行PVI以及2C3L线性消融，对照组仅实施PVI策略。

该试验开展时间为2021年8月至2024年8月，由12家医学中心招募药物难治性的持续性房颤患者，他们年龄18-80岁，过去一年症状性房颤的持续时长＞3个月，且为首次接受消融治疗，排除阵发性房颤及对导管消融或抗凝治疗存在禁忌证的患者。试验的主要有效性终点指标为，单次消融术后12个月，不服用抗心律失常药物（AAD）情况下无任何房性心律失常复发。

研究成果

PROMPT-AF试验中单独PVI组包含249例患者，PVI联合EIVOM等线性消融组（简称联合治疗组）包含246例患者。两组患者的基线特征匹配性良好，平均年龄61岁，老年（≥65岁）占40%，女性占27%，男性占73%，确诊持续性房颤的中位时长为12个月，长程持续性房颤患者的占比以联合治疗组多于单独PVI组（45.9% vs 35.7%）。超50%患者并发高血压，糖尿病、冠心病等其他疾病的并发率≤10%。两组患者的手术参数如图2所示，总手术时间、总消融时间及荧光透视时间均以联合治疗组显著更长。联合治疗组有85%患者顺利完成EIVOM消融。

主要终点分析集纳入495（99.4%）例患者，（图3）单次消融术后12个月内，联合治疗组的无任何房性心律失常复发生存率达显著优于单独PVI组（70.7% vs 61.5%，P=0.045），对应的房性心律失常复发风险降低27%（29.3% vs 38.6%，HR 0.73）。试验的预定亚组分析纳入年龄（以65岁为界限）、性别（男/女）、长程持续性房颤（是/否）、左心房体积（高于/低于均值）、心衰（有/无）等8项患者的基线特征，均不影响联合治疗组降低房性心律失常复发风险。次要终点评估的是不考虑是否接受AAD背景下的有效性，单次消融术后无房性心律失常生存率以联合治疗组优于单独PVI组（73.2% vs 64.1%，P=0.06），无房颤生存率在两组之间无显著性差异，多次接受消融治疗患者队列的无房性心律失常生存率在两组之间也无显著性差异。

试验的安全性数据主要比较了术后并发症。两组间的明显差异是“不需要引流的心包炎或心包积液”，联合治疗组发生7例，单独PVI组0例，其他心脏并发症（心包填塞、冠脉事件及三度房室传导阻滞）及血管方面的并发症（股动脉假性动脉瘤、深静脉血栓形成）的发生病例都不超过1例。

研究结论

PROMPT-AF试验证实，与单独肺静脉隔离相比，PVI联合“改良2C3L“线性消融策略（EIVOM+2C3L）可显著降低术后12个月的房性心律失常的复发风险，在不需AAD药物情况下，无房性心律失常生存率达70.7%，为持续性房颤消融策略的再优化提供了高质量的循证医学证据。该研究成果极具价值，有望为临床医生提供一种创新性且更具优势的治疗方案，从而拓展了患者治疗效果和生活质量改善的新机会。PROMPT-AF试验成果将在国际权威医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）发表，无疑是我国房颤治疗高水准研究实力的彰显，并为全球房颤管理创新前沿增添新亮点。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS房颤管理革新：前沿方法”专场上，日本穗田国家脑和心血管中心Kengo Kusano医学博士公布了比较持续性房颤患者冷冻球囊消融术与射频消融术疗效的CRRF-PeAF研究最新结果，表明对于持续性房颤患者，冷冻球囊消融在术后90天空窗期后至一年内房性快速性心律失常的发生率方面显示出与射频消融非劣效性。冷冻球囊消融的手术时间更短。尽管两组术后房颤复发率和房颤负担相似，但冷冻球囊消融相比射频消融引起的心房结构变化较小。

研究背景

2023/2024指南I类级推荐导管消融用于药物难治性持续性房颤患者，以减少症状、复发以及房颤的进展。房颤导管消融中使用了多种能量来源，包括射频、冷冻球囊、激光球囊、热球囊以及脉冲场消融，其中射频和冷冻球囊消融在全球范围内被广泛应用。

自FIRE AND ICE研究以来，多项研究表明，冷冻球囊对阵射频消融进行肺静脉隔离治疗阵发性房颤和持续性房颤的效果相当。然而，针对冷冻球囊消融在持续性房颤患者中的疗效和安全性的前瞻性数据仍然有限。

最近，两项比较冷冻球囊和射频消融疗效的前瞻性随机研究（CIRCA-DOSE试验和NO-PERSAF研究）报告了两种消融技术在房颤复发模式（阵发性或持续性）上的差异。研究发现，即使两种技术在心房快速性心律失常的总体复发率相当，冷冻球囊消融与持续性房性心动过速发生频率较高相关。这表明，导管消融对心房的影响，即所谓的逆向重构作用，可能因能量来源的不同而有所差异，因为病理生理学上的病变形成是能量依赖性的。

研究设计

CRRF-PeAF研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、对照、随机、非劣效性临床试验，旨在比较冷冻球囊消融和射频消融在大规模持续性房颤患者中的疗效和安全性，同时评估这两种消融技术对术后心房逆重构程度的影响。研究采用前瞻性随机设计，共纳入500例患者，按1:1比例随机分配至冷冻球囊消融组或射频消融组。主要终点为术后一年内房性快速性心律失常的发生率（设定90天空窗期）。次要终点包括手术时间、左心房操作时间、透视时间、并发症发生率、左心房体积指数的变化、实验室指标、生活质量、心血管事件及死亡率（图1）。本研究通过全面的设计，旨在为优化持续性房颤的消融策略提供有力的循证依据。

既往的观察性研究报告显示，在持续性房颤消融术后1年内，无房性快速性心律失常复发率在冷冻球囊消融和射频消融之间相似，范围在50%-70%之间。基于这些发现，本研究假设两组术后一年内的无事件发生率均为60%。

非劣效性假设通过对数秩检验进行评估，非劣效性界值定义为风险比为1.5。根据计算，每组需纳入239例患者以在单侧显著性水平为2.5%时达到80%的统计功效。考虑到潜在的失访情况，本研究共纳入500例患者（每组250例），对于退出研究的患者未进行替代。

研究结果

本研究对象为年龄在20至85岁的PeAF患者。研究在2021年4月至2023年6月期间，在日本的11个中心共纳入499例患者，按照1:1随机分组，其中冷冻球囊消融组249例，射频消融组250例。两组患者基线特征相当。两组在消融术方面的差异显著（表1）。冷冻球囊组的总手术时间（中位数93分钟）明显短于射频消融组（中位数137分钟，P<0.001），且左心房操作时间和透视时间也显著较短（P<0.001）。两组均实现了100%的肺静脉隔离（PVI）。在辅助消融方面，冷冻球囊组的比例略低（35.7% vs 40.0%，P=0.33），但射频消融组在三尖瓣峡部线消融、上腔静脉隔离、左心房后壁隔离及左心房顶线消融的比例均显著高于冷冻球囊组（P<0.05）。

两组患者导管手术并发症发生率无显著差异（冷冻球囊组2.0%，射频消融组3.6%，P=0.42）。两组均未出现严重肺静脉狭窄或气体栓塞等重大并发症。冷冻球囊组的膈神经麻痹发生率为0.4%，而射频消融组未见发生（P=0.50）。两组均有少数病例发生心包积液或心脏压塞，但需引流的病例非常少（均为0.4%）。射频消融组有1例脑梗死事件，而冷冻球囊组未见相关事件（P=1.00）。总的来说，两种方法的安全性相当，并无显著差异。

分析主要终点，比较术后一年内无房性快速心律失常生存率。两组在90天空窗期后的事件发生率几乎重叠，显示两种方法的疗效相当。风险比为0.99（95%CI 0.69-1.43），P=0.96（对数秩检验），未观察到显著差异。提示冷冻球囊消融和射频消融在减少术后一年内心律失常复发方面具有相似的效果（图2）。

分析主要、次要终点（表2），发现冷冻球囊组和射频消融组在主要终点（术后一年内无房性快速性心律失常事件发生率）方面无显著差异（分别为22.5%和23.2%，HR=0.99，95%CI 0.69-1.43，P=0.96）。次要终点显示，两组在房颤复发（20.5% vs 20.0%，P=0.81）、阵发性房颤复发（15.7% vs 13.2%，P=0.38）以及持续性房颤复发（4.8% vs 6.8%，P=0.36）方面无显著差异。其他次要终点（房性心动过速复发、房扑复发、消融后房颤负担、心血管事件及全因死亡率）也未显示两组间存在显著性差异。

对主要研究结果进行亚组分析（表3），结果表明，冷冻球囊消融和射频消融在不同性别、年龄、左心房体积指数、高血压、糖尿病和是否接受辅助消融的患者中的疗效一致（P值均无显著交互作用）

消融术后一年，两组患者的左心房体积指数均显著降低（图3）；然而，射频消融组的左心房体积指数降幅大于冷冻球囊组（射频消融组：-11 mL/m² [四分位距：-19, -4]，冷冻球囊组：-4 mL/m² [四分位距：-13, 3]，P<0.001）（图4）。

研究结论

在本项前瞻性、多中心、随机、平行组、开放标签的研究中，对于持续性房颤患者，冷冻球囊消融在术后90天空窗期后至一年内房性快速性心律失常的发生率方面显示出与射频消融非劣效性。冷冻球囊消融的手术时间更短。尽管两组术后房颤复发率和房颤负担相似，但冷冻球囊消融相比射频消融引起的心房结构变化较小。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会的“LBS房颤管理革新：前沿方法”专场上，来自俄亥俄州克利夫兰诊所的Mina Chung博士公布了TRIM-AF研究结果，该研究聚焦于二甲双胍与生活方式/风险因素干预对房颤（AFib）进展的影响，为房颤治疗策略的探索提供了新的见解。

研究背景

基因组数据表明，房颤的易感性和进展与细胞及代谢应激反应转录降低相关，而肥胖和衰老等因素可能影响这一过程，进而导致房颤患病率上升。二甲双胍、营养剥夺和运动被报道对AMP激酶有作用，AMP激酶是代谢应激的关键调节因子，因此推测针对代谢途径的干预可能影响房颤的发展。

研究设计

TRIM- AF研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估（PROBE）的2×2析因研究。研究纳入149例患者，要求患者装有心脏起搏器（PM）或植入式心脏复律除颤器（ICD）以记录每日房颤负担和活动，患有非永久性房颤（入组前3个月内至少有1次设备记录的持续>5分钟的房颤发作），未使用糖尿病（DM）药物且无二甲双胍使用禁忌证。患者随机接受以下四种干预措施之一：标准护理（SOC，发放健康饮食和运动教育手册）、二甲双胍（最高750 mg，每日两次）、生活方式和风险因素修正（LRFM，包括饮食和营养咨询、运动处方及心血管风险因素管理）或二甲双胍联合LRFM。

主要终点是在3个月空窗期后，从基线（加入前3个月）到1年的平均每日房颤负担率的综合变化以及1年的存活率。

研究结果

149例符合条件的患者被随机分组，平均年龄73.7±9.0岁，女性占38.9%，非白人占3.4%，高血压患者占79.2%，糖尿病患者占9.7%，冠状动脉疾病患者占38.3%，PM使用者占68.2%，ICD使用者占31.8%，平均左心室射血分数为55.0±11.2%，左心房大小4.3±0.8 cm，基线房颤平均每日负担16.7±27.4%，各随机分组间基线特征无显著差异。

在意向性治疗分析中，随访1年后，SOC组、LRFM组和二甲双胍联合LRFM组的房颤负担随时间降低，二甲双胍组起初房颤负担较SOC组有加重趋势，但后期与基线或SOC组无显著差异，四组间房颤负担变化无显著差异。在症状改善方面，LRFM组（含联合二甲双胍组）的房颤症状评分显著改善。

体重变化上，三个干预组均有体重减轻（二甲双胍组平均减轻2.4%，LRFM组2.1%，联合组4.4%），而SOC组无显著变化（减轻0.5%）。然而，LRFM组（含联合组）未达到预设的体重减轻10% 及运动应激测试中2 MET改善的目标，且设备记录的体力活动时间未增加，运动测试评估的体能也无显著改善。

此外，二甲双胍组超过三分之一的参与者因胃肠道副作用（如腹泻、恶心和胃部不适）未能开始或不得不停止用药。

研究结论

与标准护理相比，二甲双胍单独或联合生活方式/风险因素修正干预在改善房颤负担或进展方面未显示出优势，尽管部分干预措施有一定趋势，但差异未达显著水平。LRFM干预与房颤症状评分的显著改善相关，凸显了生活方式改变对患者主观感受的积极影响。该研究强调了随机对照研究在评估干预措施有效性方面的重要性，虽然目前二甲双胍单独作为房颤上游治疗尚不被推荐，但研究结果为未来进一步探索提供了依据，未来将继续分析数据以明确二甲双胍在特定患者群体中的作用及对不同基线房颤负担患者的影响。研究受限于样本量较小及COVID-19疫情影响，但仍为房颤治疗研究提供了有价值的参考。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS房颤管理革新：前沿方法”专场上，来自澳大利亚堪培拉心脏节律中心的心脏电生理和起搏主任Rajeev K. Pathak教授公布了ARREST-AF研究房颤患者积极降低危险因素对消融结局影响的最新结果，对于BMI升高且有额外心脏代谢危险因素的房颤患者，积极的危险因素管理可以减少导管消融术后12个月内的心律失常复发风险。

研究背景及目的

房颤消融的治疗可能存在疗效不佳现象。虽然观察性研究表明，通过积极的生活方式和危险因素的调整可以减少房颤消融后的心律失常复发风险，但缺乏来自随机对照试验（RCT）的证据。因此，研究人员假设危险因素调整（RFM）将改善房颤消融的治疗结果。ARREST-AF研究（澳大利亚临床试验注册号：ACTRN12613000444785）旨在通过RCT评估风险因素和体重管理对房颤消融心律结局的影响。

研究方法

研究纳入连续接受导管消融术的阵发性或持续性症状性房颤患者，体重指数（BMI）≥27 kg/m²，且合并一个额外的心脏代谢危险因素；排除严重的结构性心脏病或全身性疾病以及消融禁忌症患者。

根据功率计算，计划招募120例患者，以检测在12个月的随访中，两组间患者无心房颤动的比例存在25%的绝对差异。研究设定了80%的统计功效和显著性水平α = 0.05，以确保结果的可靠性。

接受消融治疗的患者1:1的比例随机分配到RFM或常规护理（UC）。RFM组在医生领导的诊所进行管理，以根据AHA指南减少可改变的风险因素。两组均接受了指南指导的房颤管理护理。每位患者均接受了肺静脉隔离，并根据电生理学家的判断考虑是否进行额外消融。研究主要终点是消融后无房颤患者的百分比。次要终点包括房颤症状严重程度、危险因素、运动能力和再次消融的需要。

研究结果

研究共纳入122例参与者（年龄60±10岁，67%为男性，BMI 33±5 kg/m²），其中62例被随机分配到RFM组，60例被随机分到UC组。RFM组41例患者（66%）和UC组25例患者（42%）在消融后12个月观察到主要终点（HR 2.18，95%CI 1.25-3.70，P=0.004）。

在次要终点方面，与UC相比，RFM组的房颤症状严重程度显著改善（P=0.009）。与UC相比，RFM组患者的危险因素显著改善：体重（P=0.005）、收缩压（P=0.055）、血糖控制（P=0.04）和运动能力（P=0.004）。

研究结论

与常规护理相比，在BMI升高且合并额外的心脏代谢危险因素的 房颤患者中，积极的危险因素管理可以减少导管消融术后12个月内心律失常的复发风险。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS新靶点和新疗法：脂质治疗的进展”专场上，美国俄亥俄州克利夫兰医学中心Steven E Nissen教授报告了Ⅱ期试验ALPACAR的有利结果。在脂蛋白Lp(a)升高的稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，小干扰RNA药物Zerlasiran展现出良好的安全性和疗效，相比安慰剂既降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，并大幅降低Lp(a)水平。

研究背景与方法

ASCVD是全球人类死亡的首要原因，血脂异常（“坏胆固醇”水平升高）是ASCVD可纠正的独立危险因素。除LDL-C外，Lp(a)被视为另一项亟待重视和干预的血脂指标。全球约20%的人群Lp(a)水平升高，从而导致其早发心脏病、心脏病发作和卒中风险升高。尽管如此，目前尚无获批的降Lp(a)疗法。皮下注射制剂Zerlasiran是一种靶向Lp(a)的小干扰RNA或称基因沉默潜在疗法，通过与LPA基因结合并暂时阻断其作用，降低肝系Lp(a)的产生水平，其疗效在先前I期试验中得到初步验证。

ALPACAR是一项探索Zerlasiran疗效剂量和安全性的国际多中心、随机化、安慰剂对照的Ⅱ期试验。试验纳入Lp(a)≥125 nmol/L的高危ASCVD患者，按1:1:2:2:2随机化分组，包括安慰剂/每16周3剂注射，安慰剂/每24周2剂注射，Zerlasiran 300 mg/每16周3剂注射， Zerlasiran 300 mg/每24周2剂注射，及Zerlasiran 450 mg/每24周2剂注射。自随机化后随访60周，监测Lp(a)、LDL-C和载脂蛋白（Apo B）水平变化，及治疗安全性相关的实验室指标与不良事件。试验主要终点为基线至36周期间患者Lp(a)水平随时间的变化，区别于过往同类研究主要报告的是最大降低幅度。次要终点为LDL-C及Apo B水平随时间的变化，以及基线至48周、60周的Lp(a)变化。

研究结果

ALPACAR试验开展于2023.1-2024.6，由澳大利亚、美国、丹麦、南非、英国、荷兰、斯洛伐克及捷克共和国8个国家的26家医学中心共随机分配了178例患者。各组患者的基线特征匹配良好，平均年龄64岁，女性占比不足1/3，大部分为白种人，中位Lp(a)水平为213 nmol/L，平均LDL-C为64-71 mg/dL，平均Apo B为72-77 mg/dL。

经安慰剂组校正后Lp(a)水平自基线至36周随时间的降幅（图1），Zerlasiran 300 mg/16周组（n=42）为-82.8%，Zerlasiran 300 mg/24周组（n=44）为-81.3%，Zerlasiran 450 mg/24周组为-85.6%。LDL-C水平自基线至36周的变化分别为-31.9%、-29.7%和-25.1%。

经36周的Zerlasiran治疗，所有剂量组Lp(a)水平相比安慰剂的降幅>80%，并且在后续随访至60周持续保持（图2）。Zerlasiran治疗组最常发生的不良反应（AEs）依次为头痛（6.8%-13.1%）、呼吸道感染（7.1%-13.6%）、尿路感染（2.3-11.9%）、流感（2.2%-9.5%）、心神不宁（0-14.3%）及注射部位的轻度反应（2.3-4.4%），共有17例患者发生严重AEs，但均与Zerlasiran无关（图3）。

研究结论

ALPACAR试验进一步验证了新型siRNA药物Zerlasiran皮下注射剂靶向Lp(a)治疗ASCVD高危患者的疗效和安全性，尤其以每16周300 mg或每24周450 mg的给药方案在36-60周随访期间平均降幅达到80%-85%，不需频繁用药，带给患者更大便利性和持续有效性。ALPACAR试验报告已正式发表于美国医学会杂志（JAMA）。Zerlasiran治疗还使LDL-C水平降低25%-30%，ApoB水平降低%10%-15%。当前尚无降低Lp(a)水平的获批疗法，Zerlasiran显示的疗效为这一领域带来突破性希望。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS新靶点和新疗法：脂质治疗的进展”专场中，来自澳大利亚莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen J. Nicholls教授公布了莫伐倍林（Muvalaplin）的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验——KRAKEN研究结果，提示Muvalaplin可显著降低Lp(a)水平，为未来的血脂管理提供新的方向。

研究背景

脂蛋白(a)即Lp(a)是心血管疾病的常见独立危险因素，约影响全球五分之一的人，可能是导致动脉粥样硬化性疾病以及主动脉瓣钙化疾病的重要原因之一。50 mg/dL（125 nmol/L）或更高的Lp(a)水平便会促进凝血和炎症的发生，显著增加心脏病发作、主动脉狭窄和外周动脉疾病的风险，尤其是对于合并有家族性高胆固醇血症的心血管疾病患者；此外，携带Lp(a)的氧化磷脂也可能增加心血管事件风险。

目前并没有被批准用于降低Lp(a)水平的药物疗法，大多数正在开发的治疗方法为基于核酸的注射剂，以抑制apo(a)的合成。Muvalaplin是一种口服药物，可以破环apo(a)和apoB的结合，从而减少Lp(a)的形成。此前开展的Ⅰ期临床实验中，每日口服Muvalaplin高达800 mg，连续14天患者都具有很好的耐受性，并且经安慰剂调整后Lp(a)降低65%。此次2期临床试验主要针对Lp(a)水平升高和心血管事件风险高的患者，评估Muvalaplin在此类患者中的安全性、耐受性以及降低Lp(a)水平的剂量效应。

研究方法

本研究为随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，研究纳入40岁以上，具有较高心血管事件风险即存在冠脉疾病、缺血性卒中、外周动脉疾病、Ⅱ型糖尿病或家族性胆固醇血症，且血清Lp(a)＞175 nmol/L，接受稳定剂量的降脂治疗至少四周的患者。

研究采用当前市售的Lp(a)测定方法，即使用apo(a)来估计Lp(a)水平的apo(a)测定法，此种方法将检测游离apo(a)以及与Muvalaplin结合的apo(a)，会高估Lp(a)水平；因此，研究中将同时使用apo(a)和apoB抗体检测完整的Lp(a)颗粒，从而测定完整的Lp(a)水平。研究中主要使用这两种方法来评估Lp(a)从基线到12周的变化。参与者在研究入组时（基线）和治疗期间的第1、2、4、8和12周进行临床随访，包括Lp(a)分析的血液检查，标准血脂的测量，以及安全性和耐受性的记录。

研究结果

KRAKEN II期临床试验于2022年12月至2024年6月在亚洲、欧洲、澳大利亚、巴西和美国的43个中心进行，纳入233例患者。研究结果显示，经安慰剂调整后，Muvalaplin可显著降低Lp(a)水平。在完整的Lp(a)检测中降幅高达85.8%，在传统Lp(a)检测中降幅高达70%。接受60 mg或240 mg Muvalaplin的患者Lp(a)水平降低幅度相似，均大于接受10 mg Muvalaplin的患者（图1）。

此外，研究结果显示，经Muvalaplin治疗后，在完整的Lp(a)检测中97.6%的患者Lp(a)水平降低到125 nmol/L以下；在传统Lp(a)检测中81.9%的患者Lp(a)水平降低到125 nmol/L以下（图2）。

最后，Muvalaplin可降低携带Lp(a)的氧化磷脂水平73%，降低携带apoB的氧化磷脂水平67.2%（图3），且所有患者耐受性良好。

研究结论

Muvalaplin可显著降低Lp(a)水平，其对Lp(a)水平和心血管结局的长期影响需要进一步的研究。

2024年美国心脏协会科学会议（AHA）于2024年11月16日至18日在芝加哥举行，在大会收官日的“LBS新靶点和新疗法：脂质治疗的进展”专场中，来自澳大利亚莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen J. Nicholls教授公布了Obicetrapib的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验——BROOKLYN试验结果，提示Obicetrapib可显著降低LDL-C水平，为HeFH患者带来新的治疗选择。

研究背景

杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）与心血管疾病风险增加有关，尽管当前降脂疗法众多，但仍有很多HeFH患者未能将LDL-C水平降到目标值。Obicetrapib是一种胆固醇脂转移蛋白（CETP）抑制剂，当与他汀类药物联用时，可降低致动脉粥样硬化的脂质相关指标，并提升HDL-C水平。本研究旨在评估Obicetrapib 10 mg在HeFH以及LDL-C控制不佳的患者中的安全性、有效性以及耐受性。

研究方法

BROOKLYN试验是一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照临床试验。患者入选标准为：1. 通过基因诊断、世卫组织标准/荷兰临床网络或Simon Broome标准确认的HeFH患者；2. 接受最大耐受的降脂治疗；3. LDL-C≥70 mg/dL；4. TG≤400 mg/dL。主要排除标准：1. 过去3个月发生过心血管事件；2. 纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）；3. 不受控制的高血压。纳入患者按2：1的比例随机分入治疗组与对照组，治疗组接受Obicetrapib 10 mg治疗，对照组接受匹配的安慰剂治疗，随访52周。主要终点：从基线到第84天LDL-C变化百分比。次要终点：第365天LDL-C的变化和其他脂质参数的变化，以及第84天LDL-C <100 mg/dL的患者百分比。

研究结果

研究共纳入354例患者，其中治疗组236例，对照组118例。两组患者基线LDL-C水平与其余脂质参数无显著统计学差异。主要终点方面，与对照组相比，Obicetrapib在第84天平均LDL-C显著降低36.3%（P<0.0001），在第365天平均LDL-C显著降低41.5%（P<0.0001）（图1）。

次要终点方面，在第84天和第365天，与对照组相比，Obicetrapib使平均ApoB水平降低24.4%和25.8%；平均非HDL-C水平降低34.5%和37.5%；平均Lp(a)水平降低45.9%和54.3%；平均HDL-C增加138.7%和121.4%。随访期间，治疗组77%的患者LDL-C水平降到100 mg/dL以下（图2）。

最后，研究结果显示，Obicetrapib 10 mg耐受性良好，没有严重不良事件或生命体征、心电图或其他临床实验室值的临床显著变化。

研究结论

Obicetrapib作为接受最大耐受降脂治疗后的辅助疗法，可以有效降低HeFH及LDL-C水平控制不佳患者LDL-C水平，并具有稳定的持续作用，对于无法通过现有降脂疗法达到LDL-C目标值的HeFH患者而言，带来了新的希望。

编辑：Hannah、WeNdY、Florence、Sissy、Rainsy Ding、Nick

审校：Sissy

排版：9.o_O

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，仅供医疗人员参考学习

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