随着肥胖和糖尿病的持续流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已跃升为全球范围内慢性肝病的主要病因，患病率高达38.0%左右。如今NAFLD已被更名为代谢相关脂肪性肝病（MASLD），其中高达30%的患者被进一步归类为伴或不伴纤维化的代谢相关脂肪性肝炎（MASH），而MASH的进展最终可导致肝硬化和肝癌等严峻后果。在此背景下，减轻体重作为一项既有效又安全的干预策略，其重要性愈发凸显。
这一目标的达成需依赖于生活方式的积极转变，尤其是饮食模式的调整，即从不健康的饮食习惯向健康的饮食模式转型。现有的我国及欧美肝病学会的临床实践指南建议，对于超重或肥胖的MAFLD患者，应采取低热卡饮食或地中海饮食并结合运动锻炼以实现一定程度的减重，以改善肝功能化生化指标和组织学肝脂肪变性、炎症和纤维化。
在本项研究中，实验小鼠被随机分为三组，进行为期16周的饮食干预。具体分组如下：（i）标准饮食组；（ii）西方饮食组；以及（iii）饮食逆转组，即先给予小鼠8周的西方饮食，随后再转换为8周的标准饮食（见图1）。实验终点时检测各组小鼠脂代谢、肝生化指标及肝脏病理指标，并进行肝脏组织RNA测序。
研究结果显示，相较于标准饮食喂养的小鼠，采用西方饮食的小鼠肝脏呈现出显著的脂肪变性和肝细胞气球样变性。值得注意的是，饮食逆转干预组小鼠肝脂肪变性显著减轻至正常状态。在NAFLD活动评分方面，与标准饮食组相比，西方饮食喂养的小鼠肝脂肪变性、小叶炎症及气球样变评分均显著升高，而饮食逆转组小鼠的这些评分则与标准饮食组相仿。进一步的血液生化检查发现，饮食逆转组各项生化指标已全面恢复至正常水平。这些结果表明，饮食逆转策略有效缓解了西方饮食诱导的脂肪性肝损伤和心血管代谢异常状况。
对于罹患MASLD的个体而言，尽管在实施饮食逆转干预后，该疾病的主要病理特征能够得以完全消退，然而，值得注意的是，包括DNA损伤应答通路以及P53-AEN-凋亡轴在内的一系列特定生物学过程仍持续激活（见图3），这表明饮食习惯对肝脏分子信号传导产生了持久的影响。本研究的发现为解析MASLD复发机制提供了新的视角。为此，临床上不但要强化MASLD的预防还要警惕MASLD治愈后的复发，并寻求减少脂毒性的新药靶点的研发。
本文“Transcriptomic Landscape Analysis Reveals a Persistent DNA Damage Response in Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis Post-dietary Intervention”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表。
投稿：2024年3月23日；修回：2024年6月30日；接受：2024年7月3日；上线：2024年8月2日
Zou ZY, Ren TY, Li JQ, Jiao TY, Wang MY, Huang LJ, et al. Transcriptomic Landscape Analysis Reveals a Persistent DNA Damage Response in Metabolic Dysfunction-associated Steatohepatitis Post-dietary Intervention. J Clin Transl Hepatol. 2024;12(9):765-779. doi: 10.14218/JCTH.2024.00111.
范建高
上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博导，上海市（优秀）领军人才，教育部新世纪优秀人才；
长期致力于肝病防治的研究，承担国家自然科学基金和科技部重点课题9项；
兼任中国医药生物技术协会慢病管理分会主任委员，中国医师协会脂肪肝专家委员会主任委员，中国药师协会罕见病用药工作委员会副主任委员，白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主任委员，中国肝炎防治基金会理事，中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长，《实用肝脏病杂志》总编辑，WJG、JCTH、CMH等SCI期刊副主编；
发表论文700余篇，其中第1或通讯作者SCI论文160余篇，H指数88，总被引4万余次，2020至2023年爱思维尔中国高被引学者。
谢岑
中国科学院上海药物研究所，原创新药研究国家重点实验室，研究员、课题组长，国家优青、国家海外高层次青年人才；
主要研究方向为组织器官互作与调控功能，揭示了胆汁酸、短链脂肪酸、神经酰胺等多种代谢产物参与疾病进程的分子机制，提出了以肝-肠轴为核心的“肝病肠治”和“肠病肝治”新治疗观点，获得多个治疗代谢紊乱相关疾病的候选药物；
近年来，以通讯或第一作者在Nature Medicine（2篇）、Cell Stem Cell、Cell Metabolism、Nature Communications和Hepatology等杂志发表近40篇研究论文；
作为课题负责人承担国自然、科技部、中科院等项目共12项；
兼任上海药理学会理事、上海市药理学会药效学专业委员会委员、中国药理学会分析药理学专业委员会青年常务委员、中国生物化学与分子生物学会代谢分会委员、中国生物物理学会代谢生物学分会青年理事等。
邹子元
上海交通大学医学院附属新华医院博士生，师从新华医院范建高教授和上海药物所谢岑教授，专注于脂肪性肝病的多组学研究；
作为第一/共同第一作者在J Hepatol，Liver International，Biomedicine & Pharmacotherapy，Acta Pharmacologica Sinica，Inflammatory Bowel Disease，J Clin Transl Hepatol等SCI期刊发表论文十余篇；
兼任Expert Review of Gastroenterology & Hepatology、BMC Public Health、BMC Gastroenterology、BMC Endocrine Disorders、Abdominal Radiology、Cellular Signalling等SCI期刊的特约审稿人。
任天羿
住培医师，医学博士，新华医院消化内科博士后；
2020年博士毕业于吉林大学医学院，导师为牛俊奇教授和美国NIH的高斌教授。其后师从范建高教授，研究方向为代谢相关脂肪性肝病的分子机制，目前主持国家自然科学基金青年项目、中国博士后面上资助和特别资助课题；
以第一/共同第一/共同通讯作者在Nat Rev Gastroenterol Hepatol, Gut, PNAS, Liver Int, Clin Mol Hepatol, Obesity, J Clin Transl Hepatol等SCI期刊发表论文10篇。
审核：Shelly
排版：Nancy
