目前问世的抗乙肝病毒（HBV）药物还没有一种能够实现真正意义上的“杀灭病毒”，即实现HBV感染的彻底治愈。
在缺乏清除或抑制HBV cccDNA新药的背景下，我国率先提出了乙肝“功能性治愈”（也称“临床治愈”）的概念。
是指运用干扰素、口服核苷（酸）类似物（NAs）等抗HBV药物治疗后，ALT复常，HBsAg、HBeAg转阴及HBV DNA持续检测不到（< 10 IU/mL），炎症和纤维化改善，且巩固治疗24周，停药24周HBsAg维持阴性，但抗-HBs阳转并非必需，肝内的HBV cccDNA可能仍然存在。
哪些人是临床治愈的优势患者？哪些因素会影响患者的治疗效果呢？
在进行抗病毒治疗过程中，机体免疫状态、服药方式、疾病诊断的时机等个体差异会影响抗病毒药物治疗的应答结果。
HBV的抵抗与清除，主要取决于机体所处的免疫状态。
即使临床使用了强效的NAs，倘若没有体内免疫功能的“遥相呼应”亦徒呼奈何，不能得到预期的效果。这在免疫功能低下或缺陷的乙肝人群中已经得到反复证明。
18岁以上的成年人初次感染HBV时，尽管以前未曾接种过乙肝疫苗，体内无抵抗HBV的抗体，多数人亦仅可能表现为无症状的一过性经过，一段时间后身体会自动出现抗-HBs的阳转，少数人也可能呈急性普通肝炎表现，但极少（＜ 5% ）变成慢性乙型肝炎。
之所以我国之前存在较高的HBV感染携带率，亦多为乙肝疫苗尚未问世的较早期（1992年前）长期积淀的结果。2002年，随着乙肝疫苗纳入国家免疫规划而被普遍接种，感染率随之下降，根据我国2020年的全国流行病学调查显示，5岁以下的儿童HBsAg流行率 ＜ 0.1%，母婴传播的梦魇得到很好截断。
HBV母婴传播的发生
研究显示，HBV主要通过血液传播，在妊娠期间，母体的胎盘具有一定的屏障作用，能够抵御HBV自母体血液直接进入胎儿体内，多数感染的发生是在出生时母体的血液污染新生儿皮肤，通过隐性伤口而感染子代。
此时小儿体内的免疫系统还没有健全和发育成熟，不具有完全抵御病毒的作用，被HBV侵入，随年龄日趋成熟的免疫系统难以进行识别，容易把HBV当成“自己人”而与其“和平共处”，不会进行免疫攻击与清除。医学上对这种情况专门有个名词称为“免疫耐受”。
因此，由母婴传播而得的乙型肝炎在临床上难以控制，且在ALT等肝功能指标正常时还有一个名词称为“病毒携带者”，也称免疫耐受期感染者。
我国《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》抗病毒适应证，仅仅对处于免疫耐受期的感染者没有推荐立即抗病毒治疗，主要是这部分感染者病情较轻，且抗病毒治疗疗效欠佳。当前，临床上建议对有肝纤维化证据的、ALT正常的HBV携带者，进行积极的抗病毒治疗。
老年人 因为脏器功能和免疫水平的逐渐衰退，抗病毒药物的治疗效果也会出现相应下降。
临床发现，即使按照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》的标准，已经达到临床治愈的患者，由于肝细胞内依然可能有低水平的HBV cccDNA持续存在，仍有低概率发生HBV再激活的可能，尤其是在机体抵抗能力下降后，如出现在白细胞减少症、长期贫血、脏器功能严重受损或衰竭，接受肝、肾移植术后，各种免疫缺陷，恶性肿瘤放、化疗或者长期应用肾上腺糖皮质激素及免疫抑制剂之后。久而久之，这些HBV DNA可整合进入肝细胞的正常基因中，诱发癌变。因此，即便停药后也应加强随访，以便及早发现HBV的反弹复发。
有研究显示，518例应用恩替卡韦或替诺福韦的慢性乙型肝炎患者，治疗6个月后评价发现，最佳的服药方式组的HBV DNA阴转率为78.9%
非最优化方式组（每日随意服用1次）的HBV DNA阴转率只有31.6%。
另外，服药的依从性亦对疗效产生直接影响。临床发现40%的耐药者与服药依从性差有关，其它包括应用剂量差异，是否漏服，是否自行停药等，均可能导致HBV DNA阴转率的不同。
基于HBV隐匿性的特点，隐匿性HBV感染（OBI）很难被及早发现与治疗，导致缓慢持续的肝损伤，许多人以至于病情进展到肝硬化或肝癌住院时才被发现。
隐匿性HBV感染是指 在现有的血清学检测技术条件下，HBsAg阴性，但血液中的HBV DNA阳性，但病毒水平处于较低测值，如徘徊于普通的检测下限附近（11~200 IU/mL）。一般此类情况多有既往的HBV感染，甚至慢性乙型肝炎病史。
隐匿性HBV感染可以是HBV慢性感染自然病程中的一个阶段，也可能是因病毒变异、治疗或机体因素导致的HBsAg假阴性而未被临床及时发现的情况，给人造成无HBV感染的错觉。
1992~1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，我国人群HBV感染率高达57.6%，据此推测可能有大量的隐匿性HBV感染者未被发现。
国内一项纳入57万例的献血员的调查发现，献血人群中隐匿性HBV感染的发生率为0.094%，若这类人群的血液被误输入没有抵抗力的健康人（HBsAg阴性，抗-HBs也阴性）中，可能引起受血者的意外感染，还可能导致乙肝疫苗接种和母婴传播阻断的失败。
因此，提高乙肝五项和HBV DNA检测技术的敏感性，可以增加隐匿性HBV感染的发现概率。隐匿性HBV感染一旦确定，应及时给予NAs治疗和高精HBV DNA的规范监测。
文章来源：《肝博士》2024年第5期 总第120期
原文题目：《哪些因素会影响慢乙肝患者口服抗病毒药物治疗的应答结果》
作者：桂林市第三人民医院 程书权
编辑：《肝博士》编辑部 李永欢
