肝细胞癌（HCC）是全球性的健康威胁之一，数据提示，每年因HCC死亡的人数超过83万人。更为严峻的是，HCC的威胁正随时间的增长而逐步加剧，预计未来二十年，HCC的发病率和死亡率将增加超过50%。
免疫治疗已成为不可切除或转移性HCC的标准治疗，对于可切除HCC，部分研究探索了新辅助免疫治疗的应用，并提示可以为患者带来更佳的病理缓解。然而，目前尚无研究系统性地评估新辅助免疫治疗后病理缓解情况与患者生存获益之间的关联。基于此，研究者开展了患者层面的跨试验pooled分析——NeoHCC研究，旨在描述HCC患者新辅助免疫治疗后的病理缓解特征，并评估肿瘤退缩程度与无复发生存期（RFS）之间的关联。近期，该研究见刊于The Lancet Oncololy，医脉通将研究详情整理如下，以飨读者。
研究背景
对于可切除HCC，围手术期免疫治疗策略的应用仍未明朗，特别是新辅助治疗领域，仅有数项小型早期研究对术前免疫治疗的不同方案进行了探索，主要评估终点多为安全性和可行性。现有的实体瘤领域证据显示，新辅助免疫治疗可能促进原位原发肿瘤的免疫细胞活化，并促进肿瘤消退，且可转化为患者的长期生存获益。
然而在HCC领域，受限于临床试验缺乏且样本量较小的现状，目前尚不清楚病理确证的肿瘤消退是否可转化为长期生存获益，NEOHCC研究旨在通过汇集前瞻性收集的患者层面数据，对该问题做出解答。
研究方法
NEOHCC研究共纳入5项开展于美国、英国和中国台湾的前瞻性I期和II期研究，每项临床试验都将病理缓解情况作为其主要或关键性次要疗效终点。所有患者均为经组织核心活检确诊为HCC的成人，患者的LI-RADS评分为5分，ECOG PS为0-1，无肝外转移且既往未经免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。所有患者在接受肝切除术前均接受了包含ICI的治疗，具体包括PD-1抑制剂（纳武利尤单抗或cemiplimab）、PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）、CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）。其中的一项研究为患者进行了免疫单药辅助治疗，计划治疗周期为6个月。
研究者根据RECIST v1.1评估了患者病理缓解情况，其中主要病理缓解（MPR）被定义为至少70%的肿瘤消退，病理完全缓解（pCR）被定义为100%的肿瘤消退。研究者评估了患者的放射学总体缓解与病理缓解之间的关系，并尝试建立患者病理缓解情况与RFS之间的联系，探索了与最佳RFS相关的肿瘤消退阈值。
研究结果
截至2024年1月31日，研究共纳入111例患者，其中23例来自亚洲，55例来自美国，33例来自欧洲，患者纳入概况如图1所示。
图1 患者纳入概况
78%的患者为男性，78%的患者分期为BCLC A或B期，22%的患者存在门静脉癌栓，所有患者均不存在肝外转移。19%的患者既往至少接受过一种局部治疗，包括经动脉化疗栓塞术 （TACE）、手术、射频消融、放射栓塞和立体定向放疗（SBRT）。患者的其他基线特征如表1所示。
表1 患者基线特征
32%的患者接受了抗PD-1单药治疗，其余患者接受了免疫联合治疗，包括双免联合、靶免联合和抗血管生成联合免疫治疗。患者接受新辅助免疫治疗的中位持续时间为1.4个月，在完成新辅助治疗后，31例（28%）的患者存在放射学总体缓解，其中4例为完全缓解（CR），27例为部分缓解（PR）。
111例患者中，104例的病理缓解数据被纳入分析。共计33例患者发生MPR，其中23例为显示放射学总体缓解的患者（23/31），10例未显示出放射学总体缓解（10/73），患者的病理缓解情况与放射学缓解情况存在显著相关性，如图2所示。
图2 病理缓解情况与放射学缓解情况相关性分析
针对患者基线及MPR情况进行的分析显示，除了肝硬化以外，MPR的发生与其他任何基线特征均无关。发生MPR与未发生MPR的患者中，肝硬化的比例分别为61%和37%（p=0.022）。免疫联合治疗对比免疫单药治疗，以及双免治疗对比抗血管生成联合免疫治疗间，MPR发生率均无显著差异，如表2所示。
表2 患者基线及MPR情况分析
生存分析显示，所有患者的中位随访时间为27.2个月，中位RFS为43.6 个月（95%CI：28.3–NE），1年RFS率为82%，2年RFS率为61%。中位总生存期（OS）尚未成熟，1年OS率为97%，2年OS率为89%。
与未实现MPR的患者相比，实现MPR的患者中位RFS显著改善（NE vs. 28.3个月；HR=0.26，95%CI：0.10-0.66，p=0.0024）；与未实现pCR的患者相比，实现pCR的患者中位PFS显著改善（NE vs. 32.8个月；HR=0.19，95%CI：0.05-0.78，p=0.010），如图3、图4所示。
图3 MPR与RFS的相关性分析
图4 pCR与RFS的相关性分析
进一步的分析显示，患者的复发时间与病理消退百分比呈显著相关（HR=0.989，95%CI：0.980-0.998，p=0.016）。为了确定预测RFS的病理反应最佳阈值，研究者对患者队列进行了无偏倚递归划分，并最终将90%确定为肿瘤病理消退的最佳临界值，以评估患者复发、死亡或两者兼而有之的风险。
研究结论及讨论
NeoHCC研究是迄今为止HCC新辅助免疫治疗领域最大的前瞻性汇总分析研究，也是首项证实术前免疫治疗后的病理缓解情况与RFS存在显著相关性的研究。基于对5项前瞻性临床研究患者层面数据的分析，研究提示新辅助免疫治疗后的肿瘤消退程度可以预测患者肝切除术后的无复发生存情况，强调了其作为未来III期临床试验终点的潜力。
研究同时确定了90%这一肿瘤消退阈值，即在III期随机对照研究中，应确定患者至少达到90%的肿瘤消退，并以此作为RFS的有效替代指标，为未来研究的开展提供了助力。
参考文献
D'Alessio A, Stefanini B, Blanter J, et al. Pathological response following neoadjuvant immune checkpoint inhibitors in patients with hepatocellular carcinoma: a cross-trial, patient-level analysis[J]. The Lancet Oncology, 2024.
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Babel
