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大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）是一种累及主动脉及其主要分支的慢性进行性非特异血管炎性病变，呈隐匿性进展，最常累及主动脉弓及其分支，其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉，肺动脉、冠状动脉也可受累，主要表现为管腔狭窄和闭塞，引起相应供血部位的缺血性表现，少数患者可出现动脉扩张和动脉瘤。本病多发于年轻女性，30岁以前发病约占90%，40岁以后较少发病，患病率约为2.6/100万，主要发生在亚洲和中东国家，虽然其病因和发病机制仍未明确，目前认为种族、性别、遗传及免疫因素与TA的发病密切相关。由于TA明显降低患者的生活质量，增加致死率，因此TA的诊断与治疗近些年备受关注。
肺高压（pulmonary hypertension，PH）是由多种原因所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征。结缔组织病、药物及特发性因素可导致Ⅰ类PH，即肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）；左心疾病、低氧血症、血栓或栓塞、特发性疾病等可导致Ⅱ~Ⅴ类PH，其中大动脉炎相关肺高压（Takayasu arteritis associated pulmonary hypertension，TA-PH）是Ⅳ类PH的重要亚类。
由于起病隐匿，早期患者临床表现具有非特异性，这使得早期诊断非常困难，容易漏诊、误诊，而且与特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者相比，TA-PH患者右心室功能更差，预后极差。因此，本文将从TA-PH的流行病学、发病机制、临床表现、实验室指标、影像学检查、风险因素、预后及治疗等方面进行综述，以利于指导临床诊治。
1.流行病学
最近一项Meta分析统计TA发病率为1.11/100万，女性是男性的6倍，研究的异质性较大体现不同人群的发病率存在很大差异。在318例TA患者队列中，总病死率为5%，死亡的中位年龄为38岁，其中88%为女性，死因主要包括肠系膜缺血和主动脉瘤破裂。然而多个研究表明，约有10%~15% TA患者最终会发展为TA-PH，病死率也随之大大增加，这些研究中数据的差异可能与不同种族、样本量和肺血管筛查患者数量有关。有研究33例合并肺动脉受累的TA患者，21例被误诊，误诊率高达63.6%。最常误诊为结核（9.9%）和肺栓塞（8.5%），其他误诊为先天性畸形、哮喘和IPAH。一项多中心研究发现TA-PH患者平均发病年龄为（36.1±14.3）岁，这与TA基本吻合，研究提示TA患者约在5~10年后才出现PH的症状，出现症状后平均2年才被诊断为TA-PH，延误诊断2年，诊断延误与不良结果密切相关。
2.发病机制
2.1 遗传因素
TA-PH的发病机制目前尚无确切的研究，它与TA的发病机制密切相关，其中遗传因素发挥重要作用。有研究确定HLA-B52*01、HLA-B15*01、HLA-B13和HLA-DQB1*05：02与TA易感性存在正相关，而HLA-C*03可能是TA保护因子；HLA-DPB1 rs2856830位点被证实与PH的诊断年龄及预后密切相关，在决定疾病进展中起着关键作用，他们发现C/C基因型PH患者与更早、更频繁的发病有关，中位生存期却是T/T基因型患者的2倍。另外日本早期研究发现HLA-B52*01、HLA-DPB1*0202可能参与以女性为主的第Ⅳ类的慢性血栓栓塞性肺高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者发病，且CTEPH中HLA-B52*01的发生频率与TA相似。这提示TA患者发生PH可能存在一定的遗传易感性。
2.2 免疫炎症因素
累积证据表明，趋化因子、IL、鞘氨醇-1-磷酸、补体系统、细胞因子、淋巴细胞及其亚群等通过参与炎症或免疫反应引起血管内径缩小，降低血管舒张能力，并增加了肺动脉的血管阻力，最终导致PH。多项研究证实IL-6参与TA的病理生理过程，在TA患者的血清及主动脉管壁存在高水平IL-6表达，而且与疾病活动性相关；当TA累及肺动脉时IL-6参与肺动脉炎引起管腔狭窄甚至闭塞，导致Ⅳ类PH；在动物模型中也发现IL-6特异性过表达导致肺血管阻力增加，与PH病理改变相似，包括远端动脉肌肉化、丛生性动脉病变和动脉周围T细胞浸润。另外一项前瞻性研究首次报道血清补体3（C3）参与TA发病并且可用来评估其活动性，在TA发生发展过程中，CRP、靶向微生物等相关蛋白可以与细胞膜的胆碱磷酸结合，通过经典途径激活C3，促进巨噬细胞清除活动性TA中的抗原，导致血管病变炎症加重。内膜和（或）血管平滑肌层增厚所致的肺血管重塑是PH的重要环节，Tobal等发现IL-6、C3及相关趋化因子（CCL2、CXCL12、CCL5）、抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等均参与肺血管重塑，其中CXCL12通过与CXCR4结合刺激肺动脉平滑肌细胞增殖从而促进PH的发生。综上所述，IL-6、C3及相关趋化因子直接或间接促进血管平滑肌细胞和内皮细胞的增殖，可能参与TA-PH的致病过程。也有学者认为，少数情况下TA因自身免疫导致的长期慢性炎症促使肺小血管内皮细胞损伤、增殖管壁狭窄导致肺小血管重构，引起Ⅰ类PAH。
3.临床表现
TA临床表现主要为动脉狭窄引起的脉搏减弱、两侧肢体血压不等、间歇性跛行、视力减退、卒中等肢体或器官缺血症状和无菌性炎症引起的发热、乏力、关节酸痛等非特异性全身症状。Gong等在研究中发现，与单纯TA相比，TA-PH患者病程更长，除了TA常见临床症状还伴随呼吸系统症状，其中呼吸困难（88%）、胸闷（79%）症状更为显著，而咯血、咳嗽和胸痛的发生率在2组之间相似，发热和疲劳很少见。但是这些表现因疾病病程、严重程度和研究人群的不同而存在差异。综上所述，TA患者若出现呼吸系统症状，应进一步行血管影像学检查，有助于在不可逆狭窄和纤维化血管病变之前及早诊断TA-PH。
4.辅助检查
4.1 血清学指标
ESR和CRP是反映TA活动的重要炎性指标，然而TA-PH患者的炎性指标升高不明显甚至正常，而且有研究发现在TA-PH患者中炎症指标正常组与炎症指标升高组相比，平均肺动脉压更高，提示肺动脉高压可能是一个缓慢进展过程，诊断时可能处于血管炎症的缓解期或已经进入中晚期及慢性期，所以在临床上，炎症指标正常仅提示血管炎症缓解，不代表受累血管的范围与程度、所供应重要组织器官缺血的改善，随访时注意要进行脏器损伤的评估。与单纯TA患者相比，TA-PH患者动脉血氧分压（PaO 2）更低、6 min步行距离（6MWD）更短、血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平更高。有学者曾统计TA-PH患者的6MWD中位数为400（308，456）m，且一半以上患者就诊时处于WHO功能分级Ⅲ~Ⅳ级。血浆内皮素-1（ET-1）是一种血管收缩肽，其水平是疾病进展的指标，被证实与PH的严重程度密切相关，某研究发现其生物学前体大内皮素-1（Big ET-1）在TA-PH患者血清中显著增高，其水平与肺动脉收缩压和右心室直径独立相关，提示在TA-PH患者的风险分层中具有潜在作用。
4.2 影像学
右心导管测压虽是诊断PH的金标准，因其有创性而使用受到限制。对TA患者PH的筛查，同样采用超声心动图，通过估测三尖瓣反流速度计算出肺动脉收缩压。近年来通过计算机断层扫描（CT）、MRI、肺动脉计算机断层扫描造影（CTPA）、肺通气灌注显像、经动脉数字减影血管造影、 18氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层成像检查（ 18F-FDG PET/CT）用于证实TA患者存在肺动脉受累及其相关的PH，得到广泛应用。在一篇回顾性研究中，多达82.4%的TA合并肺动脉受累患者在胸部CT上显示肺实质改变，其中胸膜下楔形阴影很可能是炎症引起的血管狭窄、闭塞或原位血栓形成的肺梗塞，对于反复发作的胸膜下楔形阴影，应引起对PH的怀疑，并进一步进行血管影像学检查，特别是通过肺通气灌注扫描可以鉴别TA相关PH是Ⅰ类还是Ⅳ类。Jiang等通过CTPA发现TA-PH患者多为双侧肺动脉受累，肺叶动脉是最常见的受累部位。 18F-FDG PET/CT可以有效评估TA患者的肺动脉管壁炎症状况，目前认为 18F-FDG PET/CT对TA疾病活动性评估的灵敏度与CTPA、MRA没有显著差异，但具有更高的特异性和准确度，其诊断性能优于放射成像，该研究发现TA-PH患者肺动脉的 18F-FDG活性与炎症标志物呈正相关，可用于监测治疗效果，而且可以早期诊治有助于逆转肺动脉损伤的发展。定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）是一种基于血管造影用于评估血管功能的新型无创检查，通过造影图像计算机三维定量分析，得到血管狭窄处的几何形状数据以及狭窄前后的流速，再使用相应的计算机软件计算出狭窄两端的压力变化，从而测得QFR。最近Zeng等首次报道QFR在TA-PH患者血运重建期间的应用，通过测量QFR值间接评估介入治疗效果，在该研究中这名患者的QFR值明显升高，呼吸困难完全消失，目前正在定期随访。
5.风险因素与预后
一项前瞻性队列研究发现四分之一TA患者存在肺动脉受累（pulmonary artery involvement，PAI），其中一半的PAI患者患有PH，提示TA-PH是PAI的直接结果，最终导致心肺功能严重受损 。有研究表明患有PAI的TA患者发生PH的风险明显高于单纯TA患者（61.7%与7.6%） 。Mukoyama等证实患有PAI的TA患者更易出现PH、呼吸困难、缺血性心脏病和呼吸道感染。Xi等首次提出TA患者病程超过5年是PAI的独立危险因素，其风险约为3.42倍，同时该研究中25%的PAI患者最终发展成PH，基于上述结果，他们推测由于疾病早期PAI患者的局部症状和体征不明确而导致诊断延误，应进行常规的肺血管造影筛查。一项前瞻性队列研究发现年龄、PAI和心功能恶化是TA中存在肺部病变的潜在危险因素，这类患者的肺CT往往存在异常，包括条纹影、结节、斑片影、胸膜增厚等，而年龄较大、病程相对较长同时伴有肺CT异常的患者更容易出现PH。由此可见，可疑的临床表现及异常辅助检查结果可能为TA-PH早期发现提供依据。
TA患者预后良好，5年生存率高达94%；PH是影响TA患者长期预后的关键因素。TA-PH患者的5年生存率约为68.2%~77.2%。TA-PH患者的死亡率高达33.3%，比没有PH的患者高7倍。晕厥症状、NT-proBNP、右心房平均压是TA-PH患者全因死亡风险增加的重要因素，定期监测NT-proBNP、控制血压、保持情绪稳定、预防晕厥，可能会改善长期预后。也有研究人员发现TA-PH预后与6MWD和PH靶向治疗有关，其中6MWD低值表示死亡或再入院风险较高，而PH靶向治疗可降低死亡或再入院的风险。
6.治疗
对于TA造成的不同类型PH，在评估PH的严重程度、潜在的病因和患者的合并症基础上，都应给予积极的综合治疗，即应用免疫抑制剂控制原发病疾病活动性的同时通过靶向药物或介入等手段降低PH。
6.1 原发病治疗
常规控制TA活动性的药物包括激素、免疫抑制剂或二者联合应用。最近的ACR指南 [ 33 ]提出：未接受免疫抑制治疗的活动期重度TA有条件地推荐先使用大剂量激素口服治疗，而不是静脉给药；而且推荐使用激素联合免疫抑制剂，以尽量减少激素相关毒性。根据患者的反应，炎性指标正常后逐渐减量维持，直至病情稳定控制。免疫抑制剂主要包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等。有研究发现，从发病早期开始免疫抑制治疗，特别是在12个月内，更多病例有所改善而不必进行侵入性治疗。
随着采用阻断关键炎症细胞因子或细胞表面分子而发挥治疗作用的生物制剂，使得TA的治疗出现转机，肿瘤坏死因子TNF-α拮抗剂英夫利西单抗（IFX）和白细胞介素-6受体单克隆抗体托珠单抗（TCZ）在临床中的广泛应用使更多的患者得到临床缓解，JAK激酶抑制剂（托法替尼、巴瑞替尼或乌帕替尼）、CD20单克隆抗体（利妥西单抗，RTX）以及T细胞协同刺激分子抑制剂（阿巴西普）等尝试用于难治及复发的TA患者。一项Meta分析结果显示生物制剂治疗TA的综合缓解率为66%，最常见的不良事件是感染，仍存在复发风险。生物制剂在TA-PH的疗效仅为个案报道，首例使用每月静脉注射（8 mg/kg）TCZ成功治疗TA-PH，6个月后超声心动图和血流动力学参数均完全恢复正常。然而另有报道经IFX成功治疗1例TCZ治疗无效的严重TA-PH病例。因此，生物制剂在TA-PH中的疗效和安全性有待进一步探索。
6.2 PH的靶向治疗
临床上PH常用的靶向药主要分为4类：内皮素受体拮抗剂（ERA）如波生坦、安立生坦和马昔腾坦、磷酸二酯酶抑制剂（PDE5i）如西地那非、他达拉非和伐地那非，前列环素类似物（如曲前列素、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔和司来帕格）、鸟苷酸环化酶激动剂（如利奥西呱）。上述靶向药物多用于Ⅰ类PAH，并且根据WHO心功能分级与6MWD的功能评估、BNP的血清学评估、心脏超声的影像学评估及右心导管的血流动力学评估PH的分级是低危、中危或高危，决定PH的靶向药物是初始单药治疗还是联合两联或三联靶向药物治疗。TA-PH主要是由于肺动脉受累引起肺动脉狭窄导致肺动脉压力升高归为Ⅳ类PH，但又不同于CETPH，利奥西呱作为目前唯一获批CTEPH适应证的靶向治疗药物，其对TA-PH患者的治疗效果尚不十分明确，但是早期有尝试应用一氧化氮及其受体吗多明（单剂量4 mg口服）成功治疗TA-PH的案例，可有效降低肺动脉压和肺血管阻力，从而改善呼吸困难、运动能力和血流动力学参数。近期Wang等用波生坦或西地那非治疗7例重症TA-PH患者，症状得到显著改善。另一项研究对13例TA-PH患者均单独或联合应用靶向药物，主要是ERA、PDE5i、前列环素类似物，多数患者心功能改善或维持稳定，提示靶向药物治疗TA-PH的有效性。可能进一步提示TA-PH与CETPH发病机制不同，治疗方法也不完全相同。
6.3 手术
经积极内科治疗效果不佳的TA-PH患者可行手术治疗，目前有经皮腔内肺血管成形术（percutaneous transluminal pulmonary angioplasty，PTPA）、球囊肺血管成形术、支架植入术、血管旁路、肺移植等，其中PTPA和球囊肺血管成形术，已成功用于TA-PH临床治疗。最新一项前瞻性队列研究首次证明PTPA可以显著降低TA-PH患者全因死亡风险，并且安全性良好，而且在Huang等进行的中位随访时间为49.5个月的队列研究也验证，PTPA可以显著改善TA-PH患者的临床症状、运动耐量和血流动力学参数，且无一例死于PTPA相关并发症；但是值得注意尽管受试者在围手术期采取免疫抑制治疗，3例接受支架植入的患者中有1例患者出现再狭窄。Olin和Johnston-Cox 认为仍需要一项更大样本量、随访时间更长的前瞻性随机试验来确定PTPA是否是一种治疗TA-PH安全有效的方法。另外，与常规金属支架相比，一种新型支架（Viabahn BX球囊膨胀性聚四氟乙烯覆盖支架）应用于TA-PH，最大限度地降低了灾难性肺动脉破裂的风险。此外，有研究尝试采用肺动脉高压的靶向药物与血管内治疗联合用于TA-PH的治疗，如GC联合甲氨蝶呤加用伊洛前列素基础上，通过肺动脉内膜切除术改善TA-PH患者症状。1例用依前列醇和支架植入联合治疗的48岁女性TA-PH患者，在支架置入4年后继续服用依前列醇将心功能由Ⅳ级改善至Ⅱ级，血管造影没有再狭窄。有文献报道对于TA导致肺动脉狭窄的TA-PH患者，静脉注射TCZ控制疾病活动的背景下，加用利奥西呱和伊洛前列素进行降肺动脉高压治疗，同时采用两阶段球囊血管成形术，显著改善病情。由此可见，手术与药物联合可能是TA-PH一种有希望的治疗选择，但有闭塞和再狭窄的风险。
7.小结
综上所述，TA是一种少见而难治性疾病，PH作为影响患者长期预后的关键因素，临床医师应提高对该疾病的认识，重视对高危人群进行早期筛查、尽早诊断和及时治疗。因此，我们需要明确其具体的发病机制，联合更加敏感的筛查、评估手段来帮助我们更好地早期识别TA-PH患者，从而改善患者生存和预后。
引用：白佳玉,张榕. 大动脉炎相关肺高压的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志,2024,28(09)：685-689.
