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脓毒症是宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍，是重症监护病房（ICU）非心血管因素致死的重要疾病之一。全球估计有4 890万脓毒症病例，有1 100万例脓毒症相关死亡，占全球总死亡人数的19.7%。我国ICU中脓毒症发病率为33.6%，病死率为31.1%。早期有效的抗菌药物治疗、感染源控制和器官功能支持被认为是脓毒症治疗的主要方法。尽管随着诊疗技术的提高，但脓毒症患者的病死率仍居高不下，并且绝大多数脓毒症幸存者仍需面临身体、情绪和认知功能的恶化，约有1/3的幸存患者无法回归社会。因而除了传统治疗外，寻找新的治疗方法以及缩短脓毒症病程改善患者预后一直是脓毒症治疗的研究热点。

宿主免疫功能失调是脓毒症发病的核心机制，包括早期免疫系统过度激活引起的全身性、过度的炎症反应及晚期免疫抑制状态，大量免疫细胞凋亡，加重器官功能衰竭，甚至导致患者死亡。免疫功能失调以及氧化应激反应是导致脓毒症的主要原因，因而减轻宿主免疫功能失调成为脓毒症治疗的关键。近年来研究发现B族维生素具有抗炎、抗氧化，以及调节免疫细胞的功能，其治疗脓毒症的功效也受到了广泛关注，现就B族维生素对免疫功能的调节、抗炎和抗氧化作用，及其在脓毒症治疗中的应用进行综述，以期为脓毒症的治疗提供新的途径。

1.B族维生素对免疫功能的调节

B族维生素种类繁多，目前认为具有免疫调节功能的维生素主要为维生素B2和维生素B9。维生素B2是许多动物和微生物生长的必需因素，它主要作为辅酶起促进代谢的作用。维生素B9可促进血红蛋白的生成，也参与体内氨基酸及核酸的合成。人类肠道细菌能合成维生素B9，故一般不易缺乏，当吸收不良、代谢失常或长期使用肠道抑菌药物时，可造成维生素B9缺乏。

在脓毒症早期，中性粒细胞对阻止病原体入侵起到至关重要的作用。研究表明，维生素B2可以刺激单核细胞和中性粒细胞增殖，并激活中性粒细胞和巨噬细胞对体内细菌、真菌的吞噬作用。当机体被细菌感染时，细胞会表达一种叫做组织相容性复合物相关蛋白1（major histocompatibility complex related protein-1，MR1）的细胞膜蛋白，MR1可与维生素B9和维生素B2代谢产物结合，从而激活黏膜相关恒定T细胞（mucosal-associated invariant T cell，MAIT）。MAIT是一种在进化上高度保守的T淋巴细胞亚群，具有与自然杀伤T细胞相似的功能。MAIT细胞可对常规CD4 ⁺ T细胞和CD8 ⁺ T细胞无法识别的菌群分子（例如糖脂、小分子代谢产物等）产生应答，释放白细胞介素-17（IL-17）、γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等杀伤感染细胞。抗原提呈细胞吞噬病原微生物后产生的抗原主要与MR1结合并进一步呈递给免疫细胞，促进病原菌的清除。当机体发生脓毒症时，自然杀伤细胞数量减少、功能失调，此时就需与之功能相似的MAIT发挥免疫功能，适当补充维生素B9和维生素B2可增加其代谢产物与MR1结合，激活MAIT以促进病原菌的清除。目前临床上使用B族维生素来调节脓毒症患者免疫功能的研究较少，还需要更多较为深入的临床研究。

2.B族维生素的抗炎、抗氧化作用

维生素B1、B2、B6和B12是目前发现的具有抗炎、抗氧化作用的B族维生素（ 表1 ）。

2.1　维生素B1：

维生素B1也被称为硫胺素，它的磷酸化形式——焦磷酸硫胺（thiamine pyrophosphate，TPP）是三羧酸循环及磷酸戊糖途径的重要辅酶因子，其抗炎、抗氧化作用主要表现在以下两方面：第一，维生素B1通过促进机体三羧酸循环发挥抗氧化作用。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）基因在体内作为氧化应激的传感器，可保护细胞免受氧化应激的不利影响并抑制细胞铁死亡。机体发生脓毒症时，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）作为一种内毒素作用于宿主细胞膜表面的Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）发挥其毒性作用。当体内缺乏维生素B1时，体内三羧酸循环途径受阻，LPS分解抑制，LPS的积累使Nrf2表达下降，导致抗氧化系统的抑制。补充足量外源性维生素B1可促进体内三羧酸循环顺利进行，从而促进磷酸戊糖途径产生还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和三磷酸腺苷（ATP），上述途径不仅为细胞的各种物质合成反应提供主要的还原力（即抗氧化作用），还可为细胞的活动提供能量，例如参与脂肪酸和固醇类物质的合成以及神经递质的产生。第二，维生素B1通过减少炎症介质的释放发挥抗炎作用。脓毒症早期表现为全身炎症反应，体内释放大量促炎细胞因子，其中IL-1和TNF-α释放最早，除了造成发热、高代谢、血流动力学变化外，还会激活核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）促使IL-6、IL-8、IFN-γ释放，促进全身炎症反应进一步发展。Zaringhalam等的一项动物实验研究表明，补充外源性维生素B1可抑制NF-κB活化，显著降低IL-1和TNF-α的血清水平。Yadav等研究发现，维生素B1主要通过改变细胞线粒体膜电位调节各种激酶磷酸化及去磷酸化，减少LPS诱导的活性氧（reactive oxygen species，ROS）产生，导致氧化还原敏感的转录因子激活减少，从而改善脓毒症预后。

2.2　维生素B2：

维生素B2也有抗炎、抗氧化特性，可降低多种炎症因子（TNF-α、IL-1、IL-1β、IL-6、IFN-γ）、趋化因子的表达以及降低一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。在脓毒症中，NOD样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体被过度激活，诱导大量细胞凋亡。维生素B2可减少巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活，减少IL-1β、IL-18和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶1（caspase-1）等的分泌，从而减轻炎症反应及减少细胞凋亡。

在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌感染后的脓毒症模型小鼠中，静脉输注高纯度维生素B2可诱导热休克蛋白25的表达和炎症小体的衰减，降低小鼠死亡率。另一项研究表明，维生素B2可打开ATP敏感的钾离子通道和释放NO，进而产生抗炎和抗疼痛作用。此外，维生素B2可以降低IL-1β和IL-18水平，可能是治疗脓毒症和脓毒性休克的一个新方向。目前大量数据主要来源于动物实验，维生素B2对人体的抗炎作用还有待进一步研究。

2.3　维生素B6：

维生素B6是一种水溶性维生素，是机体必需的微量营养素，通常以吡哆醇的形式存在。Giustina等研究发现，予以600 mg/kg维生素B6可降低脓毒症大鼠体内髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）活性，减轻中性粒细胞诱导的急性炎症反应，减少肝脏、肺脏中中性粒细胞浸润；维生素B6可通过清除肝脏中超氧阴离子自由基，并抑制自由基产生酶的活性，或者通过增强内源性抗氧化酶的活性和表达（如MPO）来调节活性氧相关酶；且研究者在该实验中测定了过氧化氢酶的活性，发现维生素B6能有效防止肺脏中过氧化氢酶活性的下降，这些都显示出维生素B6的抗炎、抗氧化作用。此外，大剂量维生素B6能为机体提供代谢底物，恢复肝内酶代谢，并产生凝血因子，进而调节内源性凝血途径，提高机体凝血功能，以降低多器官功能障碍发生率。维生素B6也被证明可以通过影响犬尿氨酸途径减少神经毒性代谢物和神经炎症，提示其对脓毒症晚期有神经保护作用。

2.4　维生素B12：

维生素B12是中枢神经系统和骨髓功能所必需的，其具有抗炎和抗氧化特性，主要作用包括：①选择性抑制诱导型一氧化氮合酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS）和减少NO；②通过谷胱甘肽水平提高谷胱甘肽的胞内生物利用度，减少ROS的产生；③增加乙酰胆碱的合成和增强胆碱能抗炎途径；④刺激氧化磷酸化；⑤增强抑菌作用；⑥控制NF-κB的激活。此外，维生素B12通过与硫化氢（一种内源性血管扩张剂）结合发挥抗血管麻痹作用，减少血管加压素的需求。研究显示，维生素B12水平与炎症标志物增加、器官功能障碍评分升高和死亡率增加相关。一项有关脓毒性休克成人患者大剂量注射维生素B12的单中心、双盲、随机对照试验显示，与对照组相比，接受大剂量维生素B12输注组患者输注30 min（-36%比4%， P<0.001）、3 h后（-28%比10%， P＝0.019）血管活性药物的使用剂量明显下降。

3.B族维生素在脓毒症治疗中的相关应用

近年来，B族维生素治疗脓毒症的功效受到了广泛关注。Donnino等的一项前瞻性观察性研究纳入了30例临床怀疑感染并伴有组织灌注不足的患者和30例因轻微紧急情况就诊于急诊科的患者，入组0、24、48、72和162 h测量患者血浆维生素B1水平显示，在无肝功能障碍的患者中，维生素B1与乳酸酸中毒呈显著负相关（ r＝-0.50， P＝0.02）。Woolum等进行回顾性、单中心、匹配队列研究发现，脓毒性休克患者入院24 h内给予维生素B1可改善乳酸清除率并降低28 d病死率。Donnino等在另一项随机对照试验中纳入88例脓毒性休克患者，并随机均分为两组，治疗组接受每日2次200 mg维生素B1治疗，连续7 d或直至出院。与对照组相比，维生素B1并没有改善乳酸水平或病死率；但亚组分析显示，在维生素B1缺乏的患者中，接受维生素B1治疗的患者24 h内乳酸水平较对照组显著降低，并且随着时间的推移，病死率可能会降低。

维生素B1除了单独使用外，常与维生素C、氢化可的松联用，该方案被称为鸡尾酒疗法（维生素B1 100 mg、维生素C 1.5 g和氢化可的松50 mg，6 h输注1次，持续4 d）。Marik的研究将94例脓毒症患者随机分为两组，对照组接受常规治疗，治疗组在常规治疗基础上予以鸡尾酒疗法，经过7个月的治疗后，治疗组病死率更低（8.5%比40.4%， P<0.001）；治疗组所有患者在使用鸡尾酒疗法后均停用血管加压药，血管加压药平均使用时间为（18.3±9.8）h，对照组血管加压药平均使用时间为（54.9±28.4）h（ P<0.001）；脓毒症患者序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）在早期使用鸡尾酒疗法后均有所下降，并且所有患者未发生进行性器官功能衰竭。Iglesias等的随机、双盲、安慰剂对照试验纳入137例脓毒症或脓毒性休克患者，结果显示，鸡尾酒疗法可缩短患者血管活性药物的使用时间（h：27.22比53.38， P<0.001），休克逆转更快。

然而鸡尾酒疗法的治疗效果也存在争议。Moskowitz等研究中，试验组纳入103例脓毒性休克患者并给予鸡尾酒疗法，对照组纳入102例脓毒性休克患者，在同一时间点接受匹配体积的安慰剂治疗。结果显示，两组72 h SOFA评分、肾功能衰竭发生率和30 d病死率差异并无统计学意义。在Fujii等的试验中，鸡尾酒疗法虽然并未改善脓毒性休克患者7、28和90 d的生存率及停用血管加压药物的时间，但可改善患者第3天SOFA评分；另外，由于该研究并未监测患者维生素B1水平，因此不确定患者是否存在维生素B1缺乏，以及这种维生素缺乏症是否得到了纠正，这需要更多的研究进行探索。

Sevransky等的研究原本计划纳入2 000例脓毒性休克患者并对其进行鸡尾酒疗法，然而由于资金原因，研究在纳入500例患者后被提前终止，遗憾的是，该研究也未发现鸡尾酒疗法可降低脓毒性休克患者30 d内无呼吸机时间和血管加压药使用天数。Lyu等用鸡尾酒疗法治疗脓毒性休克患者也并未获益。几项研究结果的不一致可能与纳入人群不同，在得到阳性结果的研究中，纳入对象主要为脓毒症患者，SOFA评分在8分左右，而得到阴性结果的研究中多为脓毒性休克患者且SOFA>10分，患者已进入脓毒症晚期，器官功能损伤较重。因此，我们猜测在脓毒症早期采用鸡尾酒疗法或许可以减少器官功能障碍，降低患者病死率，这还需要更多的研究来证实。

脓毒症患者常伴有神经系统并发症，如认知功能障碍和神经病理改变。维生素B1、B6、B9、B14及高剂量维生素C具有神经保护功能。目前该方面的临床研究较少，少量动物实验显示，维生素B6可以通过干扰犬尿氨酸途径的激活，导致神经化学和神经炎症参数的改善，从而改善脓毒症动物的认知功能。维生素B9通过降低血脑屏障通透性和氧化应激参数可减少脓毒症大鼠记忆损害，降低脓毒症大鼠死亡率。维生素B14与鱼油联用增强了前额叶皮质和海马区的过氧化氢酶活性，提高了所有结构中的脑源性神经营养因子水平，并防止了行为障碍；此外，二者联合使用可以通过减少神经炎症和氧化应激并增加脑源性神经营养因子水平，有效预防认知损伤。这些都是动物实验中得到的结果，目前尚未在临床验证其效用。Williams Roberson等在Sevransky等研究的基础上进行了二次分析，发现与对照组相比，使用鸡尾酒疗法的脓毒症患者记忆评分较低，创伤后应激障碍发生率更高，但该研究提前终止且维生素联合治疗的时间较短，还需更多试验进一步证实。

4.展望与结论

有效控制早期过度的炎症反应及减轻脓毒症后期的免疫抑制，改善患者认知功能障碍一直是脓毒症治疗的关键。B族维生素简单易得，且具有较好的抗炎、抗氧化及免疫调节功能，可减轻机体炎症反应和器官功能损伤，有望在脓毒症治疗方面取得进展。尽管目前临床上应用B族维生素治疗脓毒症的策略还未广泛应用，但我们期望随着相关研究的不断深入，脓毒症的治疗难题会被慢慢解开。