慢性肾脏病患者蛋白质能量消耗、肌少症和衰弱的研究进展

科技 2025-01-08 00:08 云南

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慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是多种病因导致的肾脏结构和功能进行性改变。全球范围内CKD的患病率为7%～12%，2017年全球因CKD死亡的人数约120万，1999—2017年CKD病死率上升了41.5%，已成为公共健康的沉重负担。CKD是一种长期的代谢和营养失调状态，显著影响患者的机体功能。透析和非透析CKD患者普遍存在蛋白质能量消耗（protein-energy wasting，PEW）、肌少症（sarcopenia）和衰弱（frailty），对其生活质量产生重要影响，跌倒、骨折和死亡等风险增加。PEW、肌少症和衰弱往往相互关联，同一患者可能出现多病共存的现象。

本文就CKD患者合并PEW、肌少症和衰弱的概念、患病率、诊断和评估、发病机制、干预措施、三者的区别及联系等方面进行综述，以期提高临床医师的早期识别和诊治能力，改善CKD患者的生活质量及预后。

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一、PEW、肌少症和衰弱的概念

PEW是2008年国际肾脏营养和代谢学会（ISRNM）提出的与CKD相关营养不良表现的概念，指在CKD进展中代谢功能减退导致体内储存的蛋白质和能量物质减少的状态，其特征是蛋白质和能量储存的同时丧失。肌少症是一种进行性和普遍性骨骼肌肉疾病，2019年亚洲肌少症工作组（AWGS）更新肌少症定义为与年龄相关的肌肉质量减少，同时存在肌肉力量和/或躯体功能下降。我国《老年患者衰弱评估与干预中国专家共识》定义衰弱为生理储备下降导致机体脆弱性增加、抗应激能力减退的非特异性状态。

二、CKD患者合并PEW、肌少症和衰弱的患病率

PEW、肌少症和衰弱在CKD患者的患病率因定义标准和研究人群不同而不同。PEW在CKD 1～2期患者中的患病率<2%，在CKD 3～5期患者中的患病率约为11%～54%，在维持性透析患者中的患病率为28%～80%。与18～34岁比较，≥65岁CKD患者患有PEW的风险增加6倍（ AOR=7.0，95% CI 2.4～20.5）。

CKD合并肌少症的患病率为4%～42%，肌少症可发生在CKD的任何阶段，肾功能恶化越严重，CKD患者发生肌少症的风险越大。肌少症的患病率与CKD分期密切相关，并受年龄、社会地位、体力活动及蛋白质脂肪摄入量等影响。

衰弱是一种老年综合征，其发生随年龄增长而增加。衰弱在CKD患者中的患病率为7.0%～42.6%，在血液透析患者中的患病率约为73%，CKD合并衰弱的患病率随肾小球滤过率降低而增加。

有研究将维持性血液透析患者根据生物电阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）测量的相位角四分位数分为4组（相位角<3.7°、3.7～4.1°、4.2～4.9°、≥5.0°），各组PEW患病率分别为35%、24%、21%和3%，衰弱患病率分别为59%、40%、21%和3%。英国一项纳入573例腹膜透析患者的研究显示，7.3%的患者被诊断为衰弱，34.6%的患者患有肌少症。在另一项老年腹膜透析患者队列研究中，衰弱比例为19.3%，肌少症比例为17.7%，而PEW比例小于1%。

三、CKD患者PEW、肌少症和衰弱的诊断和评估

（一）PEW的诊断和评估

ISRNM于2008年提出了PEW的诊断标准（表1），包括血清生化指标、身体质量、肌肉质量和膳食摄入量。以上指标的动态监测在临床应用中较为困难，目前主要从以下几个方面综合评估CKD患者的营养状况：

（1）生化指标：血清白蛋白、前白蛋白和胆固醇反映机体蛋白质和能量状况以及脂质代谢情况。一项对CKD患者营养状况与病死率关系随访10年的研究表明，前白蛋白≤300 mg/L与晚期CKD患者死亡风险增加有关。前白蛋白的半衰期短于白蛋白，因此前白蛋白用于评估营养状况时，比白蛋白更为敏感。然而，肝功能受损、炎性反应增强也会影响血浆蛋白合成以及脂质代谢，因此这三者不能单独作为评估指标。

（2）身体质量：体重指数是常用的衡量人体肥胖和健康程度的重要标准，与脂肪含量密切相关。常用的脂肪定量分析的影像学方法有双能X线吸收法、CT、磁共振脂肪定量等。

（3）肌肉质量：常见的肌肉质量评估方法有BIA，BIA是一种非侵入性、相对快速的方法，适用于大规模且连续的测量，但易受到不同个体水合状态、细胞内外液分布差异、食物摄入和运动水平等因素影响，准确性有限。计算机断层扫描、双能X线吸收法和磁共振成像准确度高，能提供详细的身体成分信息如骨密度、脂肪和肌肉参数，但需要在专业医疗机构操作，成本高且有辐射暴露的风险。肌围测量法简单易行，可用于评估特定的部位，但不能量化体脂重和去体脂重。

（4）膳食摄入量：常见的膳食摄入评估方法有食物记录、24 h回顾法、膳食频率问卷、食物频率表和营养素标志物测定等。

（5）综合营养状态评估：常用的营养评估量表有主观全面评定、营养不良炎症评分、微型营养评定等。

（二）肌少症的诊断和评估

目前肌少症的诊断标准尚无全球统一共识，相关共识的发布机构主要包括欧洲老年肌少症工作组（EWGSOP）、国际肌少症工作组（IWGS）和AWGS，我国中华医学会老年医学分会颁布了《老年人肌少症防控干预中国专家共识（2023）》（表2 ）。肌少症的综合评估主要包括肌肉质量、肌肉力量和躯体功能3个维度。

1. 肌肉质量：

EWGSOP2共识推荐使用四肢骨骼肌质量（appendicular skeletal muscle mass，ASM）和四肢骨骼肌质量指数（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI）评估肌肉质量。在CKD 3～5期患者中，ASM和ASMI与肾小球滤过率呈正相关，表明骨骼肌质量丢失与肾小球滤过率下降密切相关。骨骼肌质量指数（skeletal muscle mass index，SMI）也是评价肌肉质量的常用指标，获得SMI有两种方法，一是通过第三腰椎（L3）水平腹部CT图像分析骨骼肌的横截面积并除以身高平方（cm²/m²）；二是通过BIA测定骨骼肌质量并除以身高平方（kg/m²）。骨骼肌密度通过肌肉区域内的平均骨骼肌密度评估。本课题组前期研究表明，在初始透析患者中，第一腰椎（L1）层面测量的SMI和骨骼肌密度与L3层面测量值高度一致。在L1层面测量的低SMI是透析患者全因死亡和心源性死亡的独立预测因素。

2. 肌肉力量：

握力是测量肌肉力量的最常用方法，等长手掌握力与下肢力量、膝关节伸展扭曲和小腿肌肉横截面积具有良好的相关性。椅力试验也是反映下肢力量的可靠及有效指标。

3. 躯体功能：

躯体活动能力常用的评估方法有步态速度、简易体能状况量表（short physical performance battery，SPPB）、计时起立-行走测试和400 m步行测试。其中，步态速度对于受试者和医疗机构专业人员来说可接受度最高。

（三）衰弱的筛查和评估

目前国内外指南对衰弱的评估尚无统一标准，衰弱筛查和评估方法也常有重叠和混用。

1. Fried衰弱表型（Fried frailty phenotype，FFP）：

美国心血管健康纵向研究根据随访不良后果预测得出FFP并进行验证。筛查衰弱的5个参数为无意中体重减轻、自我报告的疲劳、体力活动减少、握力下降和步速减慢。衰弱定义需符合其中≥3项。该方法简单易行，适用于临床及社区调查。但其只关注5个指标，没有涵盖认知功能、心理健康和社会支持等重要因素。

2. 衰弱指数：

衰弱指数的核心概念是将多个健康和功能指标整合成一个综合的评估，涵盖症状、体征、功能损害（生活自理、认知功能等）和实验室检查等92项指标，计算异常指标数占全部指标数的比例。衰弱指数考虑了个体差异，但其内容和权重可能因研究者或临床实践者的选择不同而有所不同，存在一定的主观性。

3. FRAIL（fatigue，resistance，ambulation，illness and loss of weight index）量表：

FRAIL量表包含疲劳、耐力下降、行动受限、多病共存、体重减轻5个领域内容。FRAIL量表的优点在于评估便捷，但也存在一定的主观性。临床衰弱评分将个体的衰弱程度分为1～7或1～9等级。

2022年我国专家也提出符合中国人群的衰弱筛查量表，内容包括：

（1）过去4周大部分时间或所有时间感到疲乏；

（2）在不用任何辅助工具及不用他人帮助的情况下，中途不休息爬一层楼梯有困难；

（3）在不用任何辅助工具及不用他人帮助的情况下，走完100 m较困难；

（4）医师确诊存在5种以上如下疾病：高血压、糖尿病、急性心脏疾病发作、卒中、恶性肿瘤（微小皮肤癌除外）、充血性心力衰竭、哮喘、关节炎、慢性肺疾病、肾脏疾病、心绞痛等；

（5）1年或更短时间内出现体重下降≥5%。

四、CKD患者PEW、肌少症和衰弱的发病机制

1. PEW的发病机制：

CKD患者发生PEW的病因有很多，营养摄入不足和厌食均会导致蛋白质和能量摄入不足。多数研究表明，透析患者的膳食蛋白质和能量摄入量均低于推荐摄入量。厌食不仅与含氮尿毒症毒素积累、持续性炎症和代谢信号紊乱有关，还可能与胃肠道功能紊乱、心理因素等有关。在终末期CKD患者中，内分泌系统变化如胰岛素抵抗、睾酮缺乏和甲状腺素低等会使促进蛋白质合成及抑制蛋白质分解的激素受体减少，这也是PEW发生的原因之一。CKD相关的代谢性酸中毒会促进肌肉释放支链氨基酸，导致骨骼肌萎缩，还会诱导肾上腺糖皮质激素合成，进一步促进骨骼肌中的胰岛素抵抗。

2. 肌少症的发病机制：

CKD患者发生肌少症的病因尚不完全明确，可能与代谢性酸中毒、胰岛素抵抗、维生素D缺乏和持续存在的慢性低度炎症有关。代谢性酸中毒激活半胱天冬酶-3和泛素-蛋白酶体系统以及促进胰岛素和生长激素抵抗，加速蛋白质分解代谢。研究表明，维生素D缺乏可加速腓肠肌肌肉质量、肌纤维横截面积和握力下降，并使骨骼肌蛋白降解标志物MuRF1、MAFbx表达增加。本课题组最新的研究表明，成纤维细胞生长因子21升高可减少骨骼肌细胞蛋白合成及分化，增加血液透析患者肌少症发生风险。胰岛素样生长因子1和生长激素抗性增加、透析过程中氨基酸大量流失也会导致蛋白质能量处于负平衡状态。CKD患者慢性低度炎症与生物不相容性透析膜、肠道菌群紊乱等引起的促炎性反应有关。细胞衰老也可能通过产生炎性因子促进CKD患者肌肉萎缩。肌少症和PEW发病机制的核心内容都是蛋白质合成减少和分解代谢增强。

3. 衰弱的发病机制：

CKD患者发生衰弱不仅与骨骼肌功能障碍有关，还与细胞衰老相关。CKD是贫血、胰岛素抵抗、糖基化产物积累、血管钙化和合并感染等多种因素导致的一种过早衰老模型。衰老细胞分泌衰老表型，激活炎性反应和促进氧化应激，介导邻近细胞死亡，导致神经系统、内分泌系统、免疫系统和心血管系统等出现缺陷。其他因素如端粒结构丢失、线粒体功能障碍、自由基产生增加和DNA修复能力差等也是衰弱的重要进程。

五、CKD患者PEW、肌少症和衰弱的共同干预措施

CKD患者PEW、肌少症和衰弱有相似的病理生理学基础，预防和治疗的主要措施包括营养支持、体育锻炼以及药物治疗。当然，对原发病、合并症的治疗以及优化透析的综合管理亦不可少。

（一）营养支持

ISRNM推荐糖尿病肾病患者的膳食蛋白质摄入量为0.6～0.8 g ·kg¹ ·d^-1，而非糖尿病CKD或CKD 3～5期的膳食蛋白质摄入量为0.55～0.60 g ·kg^-1 ·d^-1。但无论CKD病因如何，ISRNM建议CKD患者需尽力达到0.6 g ·kg^-1 ·d^-1的蛋白质摄入量。肾脏病预后质量倡议指南建议，对于CKD或肾移植成人患者，每天需保证25～35 kcal/kg的能量摄入。对于非透析和肾移植CKD 1～5期成人患者，建议坚持地中海饮食以改善血脂水平。对于CKD 1～4期成人患者，建议增加水果和蔬菜摄入量。具体的营养干预方法包括口服营养补充剂、补充肠内营养、全肠外营养和透析中肠外营养等。

（二）体育锻炼

常规低强度的体育锻炼对提高CKD患者的生活质量有积极影响。一般来说，CKD尤其是终末期肾病患者有久坐不动的习惯，而久坐时间与其全因死亡率显著相关。抗阻运动训练有助于增加血液透析患者血浆中的食欲激素，对增加蛋白质和能量摄入有利。一项Meta分析研究表明，有氧运动或联合运动持续至少8周至12个月，每周3次，对血液透析患者身体有益。但无论采用哪种运动方式，运动都能增加6 min步行测试距离、坐立时间、握力、台阶和楼梯攀登时间或重复次数以及短期体能表现得分。本课题组前期研究发现，抗阻运动可以增加CKD小鼠微RNA-23a和微RNA-27a水平，而过表达微RNA-23a和微RNA-27a可以改善其后肢胫骨前肌、比目鱼肌和趾长伸肌的质量。我们还发现微RNA-26a不仅可改善CKD肌肉萎缩还能抑制心脏和肾脏纤维化。体育锻炼不仅有助于改善CKD患者的心血管健康，还可以释放内啡肽和多巴胺等神经递质，提高情绪和精神状态，减轻焦虑和抑郁。

（三）药物治疗

CKD患者内分泌变化对蛋白质合成及分解代谢有重要影响，因此合成代谢制剂是治疗其PEW、肌少症和衰弱的潜在干预方式。研究显示，癸酸诺龙（雄激素同化类固醇药物）可以显著改善透析患者的肌肉质量。睾酮可以改善无CKD老年人的瘦体重、爬楼梯能力及有氧运动能力等。生长激素可以增加老年维持性血液透析患者肌肉横截面积、瘦体重、握力和行走速度。其他药物如选择性雄激素受体调节剂、雌激素、脱氢表雄酮等对肌肉质量和力量都有一定程度的影响。

六、CKD患者PEW、肌少症和衰弱的关系

PEW、肌少症和衰弱均与CKD患者的营养状态和生理功能有关，其概念及评估标准之间存在一定重叠（图1）。PEW通常关注体内蛋白质和能量的损失，而肌少症更侧重于肌肉质量、力量下降以及躯体功能减弱，衰弱则更多地强调患者整体多系统的功能降低。

肌少症发生常与PEW共存。研究发现，透析患者在血液透析和血液滤过中会丢失大量氨基酸，包括非必需氨基酸和必需氨基酸，1年后其患有肌少症的概率大幅度提升，补充氨基酸和蛋白质可以显著改善身体机能（步速和计时起立-行走测试等），但生活质量并未明显提高。与低肌肉质量相比，低肌肉力量与血液透析患者PEW、体力活动下降和病死率升高的相关性更强。综合膳食抗氧化指数与握力之间的正相关关系表明，膳食抗氧化剂可能有助于改善肌少症和衰弱等不良健康状况的发展，提示膳食抗氧化作用在减少氧化应激、维持肌肉功能以及延缓肌肉质量和力量下降方面的重要性。

衰弱分为身体、社交和认知衰弱，其中肌少症是身体衰弱的主要组成部分。衰弱可以逆转，从衰弱状态到衰弱前状态，甚至到非衰弱状态，都有可能出现逆转。而肌少症则不可逆，会导致程序性肌肉死亡。有研究对19例老年患者进行全血非靶向综合代谢组学分析发现，在131种代谢物中，22种（三羧酸循环、尿素循环化合物和肌肉或氮代谢物以及甲基化代谢物）肌少症标志物与15种衰弱标志物（主要为抗氧化物）并无重叠，说明代谢特征可以区分衰弱和肌少症。

衰弱可导致机体平衡机制失控，引起骨骼肌等多系统退化。肌少症会恶化肌肉功能，减缓步行速度，导致身体活动水平下降和热量消耗减少，进一步加重蛋白质和能量流失及衰弱程度。研究表明，衰弱患者的握力和膳食蛋白摄入显著降低，血液透析患者的临床衰弱评分与血清白蛋白、握力呈负相关，肌少症与老年CKD 1～4期患者衰弱风险增加独立相关，这可能与衰老过程密切相关，老年人体内缺乏生长激素，生长激素水平下降会导致胰岛素样生长因子1活性减弱，而胰岛素样生长因子1在骨骼肌中发挥合成代谢并增加肌肉卫星细胞增殖能力等作用，维持骨骼肌质量，增强身体机能。肾衰竭本身也会加速衰老过程，促炎因子清除受损、尿毒症毒素积累、合并症叠加都会加剧机体炎症，进而形成长期慢性低度炎症状态。炎症不仅会抑制食欲和促进蛋白质降解，还会损害肌肉卫星细胞再生功能，进一步影响骨骼肌功能。内分泌系统激素也在衰弱和肌少症发生中发挥着共同调节作用。游离睾酮浓度下降50%会导致血液透析患者12个月内衰弱风险增加至1.40倍（95% CI 1.12～1.69），肌少症风险增加至1.55倍（95% CI 1.09～2.02）。

PEW、肌少症和衰弱的共同干预措施中，蛋白质、维生素D、营养补充剂及有氧运动和抗阻运动都能起到有益作用，可能与其抗炎和抗氧化特性有关。坚持地中海饮食，不仅可以改善CKD患者的血脂异常，降低动脉粥样硬化和心血管疾病风险，还可以降低衰弱风险，这可能也与其抗炎作用有关。

七、小结

综上，PEW、肌少症和衰弱是CKD患者常见的营养代谢及躯体功能相关并发症，与跌倒、骨折、住院率及病死率增加等不良结局密切相关。三种并发症互区别又息息相关，均涉及评估肌肉质量，PEW评估通常包括一系列与营养状态有关的生化指标，而衰弱评估涉及多系统，更加宽泛。目前仍需要更多研究，以制定适用于中国CKD及透析人群的蛋白质能量摄入标准及治疗方法。无论PEW、肌少症还是衰弱，都需早期筛查、早期干预和早期治疗，以提高CKD患者的生活质量。

引用：张颖,王晓旭,张晓良,等. 慢性肾脏病患者蛋白质能量消耗、肌少症和衰弱的研究进展[J]. 中华肾脏病杂志,2024,40(09)：757-764.

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