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据WHO统计，每年约有2 000万人感染HEV，其中有症状者超过300万例，一些免疫功能低下患者还可发生慢性HEV感染，较为罕见。HEV是直径为27～34 nm的无包膜、二十面体单股正链RNA病毒，属于戊型肝炎病毒科戊型肝炎病毒属，可分为至少4个主要基因型，其中基因1型和2型只感染人类，通过粪-口途径传播，在卫生条件差的发展中国家可出现大规模暴发和流行；基因3型和4型主要感染人类、猪和其他动物物种，为人畜共患病毒，常通过生食或食用未煮熟的肉类感染，通常在发达国家和发展中国家有散发病例。近年来HEV感染已成为我国急性病毒性肝炎的主要病因之一，其发病率呈上升趋势，随着卫生条件的改善，基因4型已替代1型成为我国最常见的HEV基因型。

HEV感染后，通常仅引起肝脏急性轻度炎症，4～6周可恢复且预后良好，少数情况下如妊娠晚期的HEV感染可能会导致急性肝衰竭，病死率高。慢性HEV感染是指HEV RNA在血液和(或)粪便中持续复制至少3个月，主要见于免疫功能低下人群，如实体器官移植、HIV感染、风湿病和肿瘤患者，这些患者大多为无症状，仅表现为轻至中度的肝酶紊乱，部分可进展为肝硬化甚至肝衰竭。然而，现有多项研究表明，除引起肝脏本身症状外，HEV感染还可有神经系统疾病、肾脏疾病、冷球蛋白血症、血液系统疾病、生殖系统病变、自身免疫病、胰腺炎、胆囊炎等肝外表现，这些疾病的严重程度不一定与HEV感染的严重程度相关，甚至无症状的慢性HEV感染也可能引发各种系统性疾病。因此，HEV感染已被视为一种全身性疾病。本研究就HEV感染的主要肝外表现进行综述。

一、神经系统疾病表现

神经系统疾病是HEV感染最常见的肝外表现，高达30%的HEV感染者出现神经系统症状，其中吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)和神经痛性肌萎缩(neuralgic amyotrophy，NA)最常见。有学者认为，在肝病流行地区所有伴有其他肝脏疾病和神经系统症状的患者，无论是否存在明显的肝损伤，建议都应常规排除HEV感染。

GBS是一种免疫介导的急性多发性神经根神经病，感染是病因之一，最常见于空肠弯曲菌感染之后，还可见于病毒、支原体感染之后，但大部分病例难以判断其前期的感染类型。2000年Sood等报道1例50岁印度男性患者在急性HEV感染后出现GBS，首次阐明HEV感染与GBS的关联。此后，陆续出现其他HEV感染相关的神经系统疾病报道，其临床症状各异，且急性和慢性戊型肝炎患者均可有神经系统表现。

NA是一种急性单相神经损伤，可累及臂丛神经引起肩部和手臂剧烈疼痛、无力和麻木。德国的一项回顾性研究发现，HEV感染在NA患者中更为常见；而另一项类似研究发现，与非HEV相关病例相比，存在HEV感染相关的NA患者往往症状更严重，双侧臂丛神经受累的可能性更大，臂丛损伤更广泛。HEV感染相关的脊髓炎、脑炎、脑膜炎、肌炎、特发性面神经麻痹(即贝尔麻痹)、前庭神经炎、周围神经病变、面瘫和癫痫等病例也有报道，且HEV基因1和3型与神经系统表现相关，原因可能与HEV导致神经组织细胞的直接损伤或HEV感染后的自身免疫反应相关，不同基因型的HEV可直接感染周围神经系统与神经元，诱导神经功能障碍，但其具体机制尚需进一步研究。

二、肾脏疾病表现

肾脏疾病也是HEV感染的重要肝外表现之一，包括膜性肾病、IgA肾病、膜增生性肾小球肾炎、肾血管硬化和急性肾损伤(AKI)，其中肾小球肾炎最常见。与神经系统表现相似，HEV感染相关的肾脏疾病也与HEV基因型有关，主要涉及基因1、3和4型。Brehm等通过比较HEV和HAV感染者的肝肾功能发现HEV感染者的肝损伤一般较轻，但肾损伤程度明显高于HAV感染者，证实戊型肝炎可能与一过性急性肾功能障碍相关。El-Mokhtar等研究也发现，肾小球肾炎患者的血清HEV IgG阳性率明显高于健康人群，证实HEV感染与肾小球肾炎的发展存在关联。来自埃及的一项回顾性研究发现，随着HEV感染的恢复，损伤的肾功能也逐渐好转，提示HEV感染期间应监测肾功能和肾脏并发症。HEV感染相关肾脏疾病可能与免疫介导的免疫反应有关，但具体触发机制尚需进一步研究，不能排除HEV对肾脏的直接影响。此外，有研究提出免疫细胞和肾上皮细胞之间的相互作用及由此产生的γ干扰素/趋化因子和IL-18信号轴可能是HEV诱导肾功能障碍的免疫介导机制。

三、混合型冷球蛋白血症

混合型冷球蛋白血症是一种以中-小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎，典型临床表现为紫癜、皮疹、乏力和关节痛，伴有胃肠道、心脏、肺和神经系统损伤。既往认为，感染HEV后出现肾功能损伤的患者常伴有混合型冷球蛋白血症，主要与HEV基因3型感染相关，所有患者均为Ⅱ型或Ⅲ型冷球蛋白血症。然而，一些无肾功能损伤的HEV感染患者中也能观察到冷球蛋白血症，使用利巴韦林治疗后HEV逐渐被清除[即患者的血清和(或)粪便中检测不到HEV RNA]，患者的冷球蛋白血症有所改善，因此HEV感染与冷球蛋白血症之间极有可能存在因果关联，冷球蛋白血症可能是由对HEV抗原的免疫介导反应引起的，通过血清B细胞的克隆扩增来维持。目前，关于冷球蛋白血症与HEV感染之间的关系尚不完全清楚，有待进一步研究。

四、血液系统疾病表现

HEV感染相关血液系统疾病主要为贫血，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD)缺乏引起的溶血性贫血、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)和再生障碍性贫血，以及血小板减少、纯红细胞发育不全和意义不明的单克隆性伽马病等，大多为单一病例且病例数很少。现有研究表明，HEV相关的血液病主要发生在HEV基因1、3和4型的病例。血小板减少症是感染后常见并发症，包括嗜肝病毒HEV感染。HEV相关的血小板减少有多种可能机制，包括脾功能亢进、肝脏产生的血小板生成素减少、嗜肝病毒抑制骨髓、抗血小板自身抗体和血小板相关免疫复合体的治疗和发展；大多数情况下，血小板减少呈自限性恢复过程，仅少数患者需要接受血小板输注、静脉注射球蛋白和(或)皮质类固醇治疗。HEV感染与继发性噬血细胞综合征、淋巴组织细胞增多症和血栓性血小板减少性紫癜等其他少见的血液系统疾病也有报道。目前的研究认为，HEV可以在人类单核细胞、巨噬细胞和骨髓来源巨噬细胞中存在并复制，增强免疫应答，从而导致HEV相关的血液系统疾病。

五、急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)表现

AP被定义为一种炎症性疾病，由多种内毒素引起的胰酶激活导致，AP最常见的病因是胆结石和饮酒，药物、代谢紊乱(高钙血症、高甘油三酯血症)和感染引起的AP较少见，约10%的胰腺炎被认为是由感染引起，各种病原体感染均可与AP有关，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫等。Raj等纳入的790例AP患者中16例(2.1%)有最近感染HEV的证据，并排除了其他可能导致胰腺炎的原因，此类患者预后良好，大多数可自行恢复，少数患者出现并发症，需要密切监测。另外一项国内研究通过比较1 000例AP患者与健康人群抗HEV IgG、IgM效价水平和HEV RNA阳性率，证实HEV感染是AP主要的独立危险因素之一，且会影响AP的发生、发展和预后。HEV感染介导的AP病例主要涉及HEV基因1和3型。然而关于HEV引起胰腺炎的机制尚不明确，有假说认为，HEV对胰腺腺泡细胞的直接损伤作用导致AP，其他假说包括对受感染胰腺腺泡的免疫介导损伤，肝胰壶腹水肿导致胰腺分泌物流出受阻，肝脏释放溶酶体酶导致胰管中胰蛋白酶原被激活为胰蛋白酶，从而引发胰腺炎。

六、生殖系统表现

生殖系统是HEV复制的另一个靶标，近年来HEV感染对生殖系统的影响日益受到重视。HEV基因1、3和4型会影响女性生殖系统。体内动物模型表明，HEV基因4型可以在卵巢和子宫中复制，从而促进HEV垂直传播到胎儿；HEV感染引起的子宫内膜厚度变薄、严重的炎症反应和加重的细胞凋亡也导致妊娠结局不良。近期研究发现，在女性或雌性动物的子宫颈、子宫和阴道分泌物中检测到HEV RNA，且其会分泌至阴道，证实HEV可在女性生殖道内复制，并引起严重的组织病理学损伤和炎症反应。但HEV感染是否与女性不育有关还需进一步的研究来阐明。

HEV在男性生殖系统中的研究数据有限且存在争议。2018年我国研究首次报道HEV基因4型可在睾丸和附睾中复制，并会损伤睾丸功能，表明HEV感染与男性不育有关。西班牙的一项研究通过动物实验证实，在自然感染的野猪睾丸中存在HEV基因3型。然而，德国一项研究认为，HEV基因3型感染与男性不育症之间无相关性。我国一项有关不育男性的大样本量前瞻性队列研究则表明，HEV感染与男性不育的相关性很弱。另一项来自德国的研究则指出，在免疫抑制的慢性感染患者精液中可检测到HEV基因3型病毒颗粒，而在免疫正常的实验感染猪或急性自限性戊型肝炎患者的精液中则无法检测到。因此，影响男性生殖系统中HEV复制的相关因素可能是免疫抑制水平、HEV病毒载量、HEV基因型/亚型和感染本身的持续时间，这些因素的影响程度尚未得到充分验证。此外，男性不育与HEV感染之间的联系及机制尚需进一步的研究。

七、自身免疫病及其他肝外表现

近年来，HEV感染与自身免疫病的相关性也受到重视。Serratrice等首次报告1例有旅行史、同时诊断多关节炎和HEV感染的女性患者，2种疾病具有时间相关性，同时发病和改善，表明急性多发性关节炎可能是HEV感染的另一种全身性表现。Bialé等也报道了1例类似病例，患者诊断为HEV感染，并出现明显的炎症性多关节痛，经治疗后恢复良好。Gui等通过回顾性分析中国成年急性HEV感染者的自身免疫性肝病相关抗体，发现大部分患者的自身免疫性肝炎和原发性胆管炎相关抗体呈阳性，表明HEV感染与自身免疫性肝病具有相关性。Thapa等报道1例儿童急性HEV感染致过敏性紫癜病例，Viallard等报道1例成人皮肤小血管炎病例，2例患者经支持治疗和HEV清除后病情均很快好转。此外，HEV感染的肝外表现还有急性心肌炎、甲状腺疾病(包括自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎和甲状腺功能亢进)。目前，尚无关于HEV介导的自身免疫病发病机制的系统研究，仍有待进一步研究。

八、总结与展望

HEV感染的肝外表现主要涉及神经系统、肾脏、混合型冷球蛋白血症、血液系统、AP、生殖系统和自身免疫病等。这些研究表明，HEV感染应该被认为是一种全身性疾病，症状复杂，而抗HEV治疗可以有效治愈HEV引起的肝外疾病，改善HEV感染及肝外并发症，降低病死率。然而，现阶段戊型肝炎的治疗以对症支持疗法为主，尚无正规、统一的抗病毒治疗方案，利巴韦林主要被推荐用于治疗严重的急性和慢性HEV感染。改善个人卫生习惯和加强环境卫生措施是预防戊型肝炎的重要手段，接种疫苗是预防和控制HEV感染相关疾病最直接、有效的策略。目前在中国获得许可的重组HEV疫苗(Hecolin)是唯一可用于HEV的疫苗，临床试验已证实其在不同人群中具有良好的有效性、安全性、免疫原性和免疫持续性，有待实现国际范围内的全面接种。

尽管HEV的肝外表现已被越来越多地识别，但HEV在不同肝外系统感染的机制尚不明确。因此，在临床工作中，对于确诊戊型肝炎的患者需要关注其可能出现的肝外表现症状，早发现、早干预；若发现不明原因的肝外表现或疾病，临床医师也需考虑到HEV感染的潜在病因并进行相关筛查；而对已有全身性HEV感染表现的患者，应优先进行抗病毒治疗，以促进HEV肝外损伤的消除或改善。

引用：段纯,全斌,杨进孙,等. 戊型肝炎病毒感染的肝外表现[J]. 中华传染病杂志,2024,42(06)：377-380.