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尿路感染(urinary tract infections, UTIs)是由病原菌入侵泌尿系统引起的感染性疾病。据统计，全球每年约有1.5亿尿路感染患者，医疗费用超过60亿美元。40%~50%的女性一生至少经历一次尿路感染，其中30%的患者会在6个月内复发，且严重患者发生肾功能衰竭等并发症。在临床中，引起尿路感染的病原菌包括大肠埃希菌、粪肠球菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌等。其中，尿路致病性大肠埃希菌(uropathogenic Escherichia coli，UPEC)是最主要的致病菌，引起80%~90%的感染。病原菌侵入泌尿道时，宿主会启动多方面的免疫应答以对抗感染，但病原菌可以利用多种毒力因子，如黏附素、毒素和铁摄取系统等，逃避机体免疫反应，从而在宿主体内成功定植并引起尿路感染的发生。本文以UPEC为例，从毒力因子、与宿主的相互作用、体内持留等方面综述其致病机制，以扩展对尿路感染和复发尿路感染发生过程的认识。大肠埃希菌诱发尿路感染的发病机制？
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毒力因子的种类和数量与UPEC的致病性密切相关，与其黏附、入侵并定植宿主细胞的过程密切相关( 图1 )。感染泌尿道的细菌需具备强大的黏附能力，这样才能对抗尿液的冲刷作用，成功在泌尿道生存。因此，黏附素是这类细菌最重要毒力因子。UPEC的黏附素包括Ⅰ型菌毛、P型菌毛以及卷曲菌毛等相关蛋白质( 表1 )。UPEC中，Ⅰ型菌毛由 fim操纵子编码。在临床分离的UPEC菌株中， fim操纵子的阳性频率非常高，提示Ⅰ型菌毛在其致病过程中发挥重要作用。Ⅰ型菌毛的表达具有位相变易(phase variation)性，即细菌在Ⅰ型菌毛的活性表达(phase-on)和表达丧失(phase-off)可以相互切换，该过程受尿路内的环境信号，如酸性pH值和盐浓度的严格调节。Ⅰ型菌毛的根茎杆由超过1 000个拷贝的FimA组成超螺旋结构，其后是单个拷贝的接头亚基FimG和FimF，末端含有FimH黏附蛋白。FimH与膀胱上皮细胞上的甘露糖基化蛋白结合，可引起Rho GTPases介导的宿主细胞骨架蛋白重排，从而介导细菌入侵宿主细胞。此外，FimH也可与CD48、Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白(types Ⅰ and Ⅳcollagens)、纤连蛋白(fibronectins)和层黏连蛋白(laminins)结合。由于其配体和功能的多样性，携带FimH的Ⅰ型菌毛是UPEC的一个关键毒力因子。鉴于FimH在UPEC黏附和入侵宿主细胞中的作用及其较好的抗原性，目前成为尿路感染疫苗和药物研究的靶点。比如，基于FimH构建的FimC-FimH、FimH-FliC等蛋白质亚单位疫苗，具有阻断UPEC定植、降低菌载量与尿路感染发病率的作用。此外，FimH的抑制剂29β-NAc、表面活性剂蛋白A(SP-A)和D(SP-D)、小麦胚芽凝集素(WGA) 等，均可有效降低尿路感染的发生率。P型菌毛由 pap操纵子编码，包括6个不同的亚单位。引起肾盂肾炎的UPEC中，超过80%的菌株表达P型菌毛，提示P型菌毛在上尿路感染的发生中发挥重要作用。P型菌毛的根茎杆是由超过1 000个拷贝的PapA组成超螺旋结构，其后是单个拷贝的接头亚基PapK，末端含有单拷贝的PapG和PapF及5~10个拷贝的PapE亚单位。其中，PapG位于菌毛的最末端，是黏附蛋白。PapG可以与肾上皮细胞表面的糖脂受体特异性结合，帮助UPEC在肾脏黏附。另外，PapG与TLR4作用可降低聚合物免疫球蛋白受体(polymeric Ig receptor，PIGR)的表达，从而破坏免疫球蛋白A介导的细菌清除作用。PapG有3种类型，PapGⅠ、PapGⅡ和PapGⅢ，分别由3个不同的等位基因编码。据报道，PapGⅡ多与急性肾盂肾炎和菌血症相关，PapGⅢ则与膀胱炎相关。卷曲菌毛(curli)是一种由 csg基因簇编码的淀粉样蛋白纤维，其产生受 csgBAC和 csgDEFG两个操纵子的协同调控。卷曲菌毛的生长主要通过向远端聚集亚基来进行。在这一过程中，CsgE、CsgF和CsgG蛋白组成外膜分泌系统，帮助可溶性CsgA和CsgB向细胞外分泌和沉积。其中，CsgG形成类似孔道的外膜结构，CsgE和CsgF作为分子伴侣辅助分泌蛋白的转运，CsgB帮助CsgA在菌体表面聚合形成卷曲菌毛。CsgA作为黏附素，介导卷曲菌毛与层黏连蛋白、纤连蛋白、纤溶酶原和MHCⅠ类分子等受体结合，从而增强细菌的毒力。此外，据报道，CsgD是与细菌生物膜形成相关的主要调控因子，其启动子的表达受多个转录调节因子的影响，如 rpoS、 crl、 hns和 ompR 。研究表明，这些调控基因的突变，如 ompR234突变，会导致CsgD启动子更有效地依赖于 ompR激活，从而刺激实验室菌株中卷曲菌毛的产生和生物膜的形成。由此可见，卷曲菌毛不仅促进细菌黏附，还有助于生物膜的形成，对于细菌抵御外部环境影响和宿主免疫应答等侵害具有关键作用。S菌毛是一种抗甘露糖菌毛，由SfaA、SfaG、SfaH和SfaS亚基组成。其中，SfaS是顶端黏附素，能够介导细菌与肾上皮细胞和血管内皮细胞表面的唾液酸残基相互作用。S菌毛的存在会介导UPEC引发严重的尿路感染，如肾盂肾炎和菌血。F1C菌毛则由 foc操纵子编码，与S菌毛在基因水平上具有高度的同源性。F1C菌毛可特异性结合膀胱和肾脏上皮细胞表面富含β-半乳糖苷酶的糖脂受体，介导UPEC对人类肾脏集合管和远端小管的黏附。另一类抗甘露糖的菌毛是Afa/Dr家族，其共同受体是表达在尿路上皮等其他组织细胞表面的衰变加速因子(decay-accelerating factor，DAF)。Afa/Dr黏附素还能够结合癌胚抗原相关细胞黏附分子(carcinoembryonic antigen-related adhesion molecules，CEACAM)和Ⅳ型胶原蛋白等。Afa/Dr黏附素与这些受体之间的相互作用可帮助UPEC内化和侵袭宿主上皮细胞。据报道，感染携带Afa/Dr黏附素的UPEC会增加复发性尿路感染的风险。近年来，Yad菌毛也被发现存在于UPEC中，其尖端黏附素YadC能够靶向膜联蛋白A2(annexin A2)，介导UPEC对膀胱上皮细胞的感染。TosA是一种由 tosRCBDAEF操纵子编码的非菌毛黏附素。TosR在全局调控蛋白组蛋白样核结构蛋白(histone-like nucleoid structuring protein，H-NS)和亮氨酸应答调控蛋白(leucine responsive regulatory protein, Lrp)的协助下调控该操纵子的表达，并与其他菌毛黏附素(如Pap和Foc)的调控系统进行协同配合，调节细菌表面菌毛和非菌毛黏附素的排列。TosA在细胞表面表达时，可以促进细菌与人体肾脏和上尿路的上皮细胞结合。在体外试验中，TosA的过表达菌株已被证明能在液体培养基和人尿液中形成更多的生物膜。UPEC在感染过程中会释放多种毒素，如α-溶血素(alpha-Hemolysin，HlyA)、细胞毒性坏死因子1(cytotoxic necrotizing factor 1，CNF-1)、分泌型自转运体毒素(secreted autotransporter toxin，Sat)、空泡自转运蛋白细胞毒素(vacuolating autotransporter cytotoxin，Vat)等( 表2 )，多种毒素协同作用导致宿主细胞裂解或功能受损从而造成严重的尿路感染。下文将着重介绍α-溶血素与CNF-1的作用机制。由 hlyA基因编码，约50%的UPEC菌株分泌α-溶血素。临床研究发现，从初次尿路感染患者中分离的UPEC菌株中，37.6%表达 hlyA基因，但在复发尿路感染患者中，这一比例上升到48.2%，提示HlyA可能有助于细菌在膀胱中的持留和尿路感染的复发。进一步的研究发现，分泌HlyA的UPEC可从RAB27b ＋梭状囊泡逃逸到细胞质中，并阻止溶酶体对其的杀伤作用，从而在宿主细胞内存活并持留。此外，HlyA能激活caspase-4和caspase-1依赖性炎症因子的产生，从而导致尿路上皮细胞死亡。膀胱浅表上皮细胞的死亡和脱落，有利于细菌侵袭更深层次的细胞层并在局部定植，这是复发尿路感染发生的根源所在。近期研究表明，UPEC分泌的α-溶血素可降低宿主细胞ATP柠檬酸裂解酶(ATP citrate lyase，ACLY)磷酸化水平，限制乙酰辅酶A(acetyl-CoA)的生成，导致组蛋白乙酰化水平降低，从而导致固有免疫应答的减弱。CNF-1是UPEC分泌的一种关键毒素，通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞发挥作用。在受体介导的内吞过程中，CNF-1与层黏连蛋白受体前体蛋白和Lutheran黏附糖蛋白/基底细胞黏附分子(Lu/BCAM)结合，通过酸依赖性机制被内吞并释放到细胞质中。在宿主细胞内，CNF-1作为一种脱酰胺酶，能将Rho GTP酶家族中的RhoA、Rac或Cdc42上的特定谷氨酰胺残基转化为谷氨酸。这种氨基酸的改变抑制靶蛋白固有的GTP水解能力以及由GTP酶激活蛋白(GTPase-activating proteins，GAPs)刺激的GTP水解，从而使Rho GTP酶家族与GTP持续结合使其活化，引起肌动蛋白细胞骨架的重组，促进细菌内化。然而，研究表明，CNF-1对Rho GTP酶家族的激活是暂时的，CNF-1持续激活Rho GTP酶家族会引起其泛素化，随后被宿主蛋白酶体降解。由于Rac在CNF-1刺激后表现出最短暂且显著的激活，所以对其进一步研究，Rac被宿主膀胱上皮细胞的蛋白酶体降解后，会降低其活化阈值，使细胞具有更高的细菌侵袭特性。这种双重CNF-1分子机制对Rac的限制性激活是诱导细胞运动和膀胱上皮细胞有效内化UPEC所必需的。因此，CNF-1是利用宿主蛋白酶体机制的侵袭因子，促进细菌内化入侵推进感染进程。此外，在小鼠膀胱中，CNF-1阳性的UPEC分离株会引起更多的间质和黏膜下水肿及中性粒细胞浸润。总之，这些CNF-1介导的效应均有助于UPEC在泌尿道内的传播和持久感染。铁是UPEC生长不可或缺的营养成分，在氧传递、电子传导和核酸合成等关键生物过程中发挥重要作用。UPEC主要通过铁载体(如肠杆菌素、耶尔森杆菌素、气杆菌素和沙门菌素)获取三价铁、通过铁转运蛋白获得亚铁，并通过外膜血红素受体(如Hma和ChuA)来获取血红素。这3种铁摄取机制均依赖于TonB-ExbB-ExbD胞质膜定位复合物的参与。ExbB和ExbD蛋白通过内膜产生的质子动力为TonB提供能量，TonB将该能量传递至外膜铁受体复合物，促进其易位到周质。随后，含铁复合物与周质内的结合蛋白结合，并通过ABC转运蛋白穿过内膜，到达胞质完成对铁的摄取。尽管铁对于细菌的生长至关重要，但过量的铁会产生活性氧物质，对细菌的细胞膜、细胞器和核酸造成损伤，这一现象被称为细菌"铁中毒" 。因此，铁的平衡受到严格的调节。铁吸收调节因子(ferric-uptake regulator，Fur)可以通过多种途径维持铁的稳态，在铁充足条件下激活储铁蛋白的表达，将胞内过量的铁进行储存，从而避免"铁中毒"。除铁摄入和存储外，Fur调控还涉及铁离子的外排过程，如P1B-type ATPase外排途径，该途径主要通过ATP水解提供能量，将金属离子及脂质等外排至胞外。此外，近期在大肠埃希菌中的研究表明，Fur也可通过可逆性结合2Fe-2S簇，感应并调控细胞内游离Fe 2＋的浓度。研究表明，干扰UPEC的铁摄取系统可以削弱其生存能力，是一种有效预防和治疗尿路感染的策略。因此，深入了解铁摄取机制在UPEC生存和致病过程中的作用，对于开发新的尿路感染防治策略具有重要意义。鞭毛是由FliC蛋白聚合亚基组成的长螺旋形表面结构。作为UPEC的运动器官，鞭毛不仅有助于细菌对抗尿液的冲刷，还可以帮助细菌逃避宿主体内的免疫系统。多项研究发现，UPEC菌株中鞭毛基因的表达与其从输尿管上行至肾脏密切相关。此外，抗鞭毛蛋白单克隆抗体能够显著抑制UPEC在小鼠肾脏的定植，这表明鞭毛在细菌上行尿路感染过程中起关键作用。然而，在细菌定植肾脏后，鞭毛反而诱导宿主免疫系统靶向清除细菌。所以，通过下调鞭毛合成与趋化相关基因的表达，细菌可以在小鼠或人类上尿路中存活更长时间。LPS是UPEC外膜的重要结构成分，由脂质A、核心多糖、O抗原组成。其中，脂质A是LPS的疏水结构域，将LPS锚定在细菌细胞膜上，也是人类固有免疫系统识别的主要LPS表位。因此，脂质A是LPS中免疫活性最强的成分。脂质A主要通过与TLR4和髓样分化蛋白2(myeloid differentiation protein-2，MD-2)复合物相互作用，来激活下游信号通路，刺激细胞因子和趋化因子的释放。此外，LPS的结构成分还参与UPEC的膀胱定植。因此，敲除与O抗原形成相关的基因 waaL、 waaP和 wzyE可抑制细菌在膀胱的急性和慢性定植。但是，O抗原缺失的细菌仍然能够激活宿主适应性免疫应答，这可能成为减毒活疫苗株的理想选择。(3)Toll/IL-1受体(TIR)结构域蛋白(TcpC)：TcpC由 tcpc基因编码，是大多数UPEC菌株的关键毒力因子，可通过多种途径抑制固有免疫。比如，TcpC的TIR结构域(TcpC-TIR)可直接与髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)和TLR4结合，阻碍TLR信号通路。此外，TcpC具有E3泛素连接酶活性，可通过泛素-蛋白酶体系统直接降解MyD88，以阻断TLR信号通路。同时，TcpC作为E3泛素连接酶，也可以靶向肽基腺嘌呤脱氨酶4(peptide adenine deaminase，PAD4) ，促进PAD4的降解以抑制中心粒细胞诱捕网(NETosis)的形成，从而削弱中心粒细胞的抗感染功能。TcpC还可以通过与NLRP3和caspase-1结合，抑制NLRP3炎症小体的激活，从而减少巨噬细胞中IL-1β的产生。(4)双组分信号系统(two-component systems，TCSs)：TCSs是细菌感知和响应一系列环境刺激的主要信号转导途径，包括群体感应信号、营养物质、抗生素等。TCSs由膜结合传感组氨酸激酶(HK)和胞质反应调节器(RR)组成，通过调节基因表达发挥作用。在与尿路感染致病过程相关的TCSs中，BarA/UvrY系统能够促进UPEC在膀胱和肾脏的定植并增强其毒力，该系统通过调节 csrA基因的表达，影响鞭毛形成、碳代谢和生物膜形成。EvgS/EvgA和PhoQ/PhoP系统参与UPEC对酸性环境的耐受，从而提高其环境适应性并维持长期生存。尿道和肾脏是一个厌氧、缺乏营养且高α-酮戊二酸的环境，UPEC必须调整代谢途径以利用α-酮戊二酸，从而生存下来。在这种情况下，UPEC利用KguS/KguR系统感知α-酮戊二酸并控制对其的利用，以提高UPEC在感染期间的适应性。EnvZ/OmpR系统能够感知尿路中渗透压的变化，维持UPEC在尿液中的生长，促进其沿泌尿道的上行传播。通过这些TCSs，UPEC在尿路中的适应性得以增强，从而确保其在不同环境下的生存能力。![]()
UPEC对尿路上皮细胞的黏附入侵是引发尿路感染的先决条件。细菌入侵后会被膀胱上皮细胞(bladder epithelial cells，BECs)Toll样受体(如TLR2、TLR4、TLR5和TLR1)迅速识别。TLR4的激活导致宿主细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，进而引发RAB27b＋囊泡的胞吐作用，将UPEC排出到膀胱腔中。近年有研究发现，UPEC激活膀胱上皮细胞的固有免疫应答后导致囊泡内磷酸盐水平降低，UPEC则可以通过双组分系统PhoBR感知囊泡内的低磷环境，并利用这一信号诱导外膜磷脂酶(PldA)的表达，降解囊泡膜磷脂，从而帮助其从囊泡逃逸到细胞质中，进而逃避宿主细胞的胞吐作用。随后，逃避胞吐的这些细菌会成为自噬的靶标，被溶酶体识别。但是它们会通过中和溶酶体pH值来避免降解，从而实现在胞内的持留。这些pH值被中和导致功能异常的溶酶体可以被溶酶体膜上的瞬时受体电位粘脂蛋白3钙离子通道(transient receptor potential mucolipin 3，TRPML3)所感知。TRPML3的激活能够迅速将储存在溶酶体中的Ca2＋释放到细胞质中，导致故障溶酶体及其内UPEC的外排。此外，TLR4感知病原体后会诱导膀胱上皮细胞产生多种可溶性因子，其中包括β-防御素1等抗菌肽类和趋化因子(CXCL1、CCR5)，这些因子可以抑制UPEC附着在尿路上皮。但是UPEC则会通过分泌蛋白酶降解胞外抗菌肽、降低细胞外膜负电荷、减少抗菌肽的结合、排出已进入细胞内的抗菌肽、改变膜流动性以及调节宿主抗菌肽表达等多种机制联合作用来对抗宿主。在UPEC感染过程中，中性粒细胞和巨噬细胞发挥关键作用( 图2 )。中性粒细胞一方面通过直接吞噬并释放具有高毒性的活性氧(ROS)清除细菌，另一方面协助巨噬细胞清除细菌。感染局部，LY6C －巨噬细胞通过释放CC趋化因子配体2(CCL2)、CXC趋化因子受体1(CXCL1)和巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)，可从血液中募集LY6C ＋巨噬细胞和中性粒细胞。LY6C ＋巨噬细胞在感知感染后分泌肿瘤坏死因子(TNF)，作用于局部LY6C －巨噬细胞，诱导其产生CXCL2。CXCL2负责诱导中性粒细胞自发产生基质金属蛋白酶9(MMP9)并促使中性粒细胞跨上皮运动，到达感染部位。驻留的LY6C －巨噬细胞作为主要的促炎细胞发挥重要作用，而招募的LY6C ＋巨噬细胞在中性粒细胞聚集在病原体附近起关键作用。同时，UPEC具有针对中性粒细胞募集的毒力机制：(1)上调吲哚胺2，3-双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygen-ase，IDO)表达。IDO参与色氨酸分解代谢，通过色氨酸局部匮乏以及犬尿氨酸的局部代谢产物调节适应性免疫。研究发现，在UPEC侵入小鼠膀胱后1 h内，局部IDO上调，导致中性粒细胞募集减少。(2)UPEC分泌的α-溶血素抑制中性粒细胞的趋化及吞噬活性。(3)丝状UPEC可能由于体积超过中性粒细胞的吞噬极限而具有抗吞噬作用。总之，UPEC可以通过多种机制来抵抗中性粒细胞的免疫清除作用。当UPEC成功避开宿主所有的免疫防御机制后，膀胱组织会启动最后一道防御策略，即caspase-3和caspase-8依赖性膀胱上皮细胞凋亡，导致浅表上皮细胞脱落( 图2 )。然而，上皮细胞的脱落，在排出一部分感染的细菌同时，也会导致膀胱深层上皮细胞的暴露，这为细菌侵袭深层组织并持续存在提供了很好的机会。综上所述，UPEC感染过程中，与宿主免疫应答是相互抑制、相互逃避、相互斗争的关系。UPEC想方设法黏附并侵入宿主细胞并逃避宿主免疫应答，而宿主细胞尽力防止病原体侵入并清除感染的细菌。UPEC与宿主免疫应答的这种相互作用是持续、高度动态的协同进化过程。UPEC在宿主体内建立感染是一个多步骤且复杂的生理过程。首先，UPEC会在尿道、肛周及女性阴道等区域感染定植，进入泌尿道，通过菌毛黏附素在浅表层尿路上皮伞状细胞上进行定植。接着，UPEC沿泌尿道逆向上行至膀胱腔并作为浮游细胞在尿液中生长。随后，它们黏附于膀胱上皮表面并与宿主免疫防御系统相互作用。最后，UPEC上行至肾脏，通过释放毒素破坏宿主组织，引起上尿路感染。严重病例可能发展为菌血症、败血症、尿源性败血症，甚至导致死亡。UPEC突破宿主的免疫防御入侵膀胱上皮细胞后，会形成胞内细菌群落(intracellular bacterial communities，IBCs)。IBCs能够保护UPEC免受抗生素的杀伤，并在宿主体内维持数月之久，因此被认为是UPEC感染的重要标志。IBCs的形成可以分为4个阶段，且UPEC在每个阶段都呈现出不同的生长速度、细菌形态、运动能力和扩散等：(1)细菌快速繁殖，形成由棒状样细菌构成的结构松散包涵体；(2)这些细菌缓慢成熟为茧状生物膜样群落，并最终扩散至细胞质的大部分区域；(3)这些处于生物膜状态的细菌会转变为具有运动能力的杆状表型，从而离开群落并钻出宿主细胞；(4)细菌形成丝状结构，从而能够逃避宿主TLR4介导的先天免疫防御机制。在IBCs发生的过程中，为减轻膀胱中的UPEC负担，宿主会通过脱落已感染的膀胱细胞将其从体内清除。然而，浅表层细胞的脱落会导致深层细胞的暴露，使细菌得以侵入膀胱壁的深层组织，建立休眠的胞内储存库(quiescent intracellular reservoir，QIR) 。储存在QIR中的UPEC，生长缓慢或停滞，可以逃避抗生素和免疫防御的杀伤作用，因此长期在体内持留存活，极难被彻底清除。在适宜的生存条件下，这些细菌可以重新被激活，从而导致复发性尿路感染。因此，QIR被认为是复发性尿路感染的根源。当UPEC增殖并累积到一定数量，会形成生物膜。生物膜对于确保细菌病原体在泌尿道定植并引起感染至关重要。生物膜不仅可以躲避宿主免疫防御机制，还表现出强大的耐药性，使得药物难以穿透生物膜，导致慢性和复发性尿路感染( 图3 )。复发性尿路感染在临床上十分常见，可引起肾脏瘢痕形成，导致肾功能受损，逐渐发展为慢性肾功能衰竭，甚至危害生命。病原菌在宿主细胞内持留是复发性尿路感染发生的主要原因。本文以尿路感染最常见的UPEC为例，基于其毒力因子及其在泌尿道与免疫防御的相互斗争过程，系统阐述尿路感染的发生机制。目前，对尿路感染发生机制的研究主要集中在UPEC的毒力因子，如菌毛、毒素、铁摄取系统等。近年来，随着人们对泌尿道免疫应答认识的增加，有关UPEC如何对抗机体免疫防御机制的研究在逐年增多。但是，鉴于泌尿道免疫应答的特殊性，在尿路感染发生过程中，仍有很多科学问题需要进一步探索。比如，除了已经研究发现的UPEC对宿主细胞的乙酰化和泛素化修饰改变，是否还存在其他的表观遗传修饰改变？这些表观遗传修饰的变化，对宿主免疫应答的影响是什么样的？此外，我们对UPEC在宿主细胞内持留机制的认识仍然比较浅薄。如何对体内持续存在的这些细菌进行清除，也是亟待解决的一个科学问题。生物膜的形成可使病原菌避开宿主免疫系统并抵抗抗生素的杀伤作用，是导致慢性和持续感染的重要因素。在尿路感染的发生过程，细菌如何形成生物膜及如何进行生物膜感染的治疗，也是需要关注的科学问题。引用：吕卓煊,胡权洁,张凤,等. 尿路致病性大肠埃希菌致病机制研究进展[J]. 中华微生物学和免疫学杂志,2024,44(10)：860-870.
