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急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是导致人类致残和致死的主要疾病之一，具有高发病率、高致残率、高病死率、高复发率的特点。动脉粥样硬化性狭窄是卒中的重要原因之一，动脉钙化是动脉血管壁上发生钙质的沉积，是动脉粥样硬化进展的晚期代表产物。原先认为动脉钙化是被动的、退化的、衰老的末期过程，提示斑块趋于稳定。近几年对动脉钙化有了新的认识，认为钙化是活跃的、高度动态的并受严格调控的过程，涉及细胞迁移、炎症、成骨等多项过程。目前颈内动脉钙化（internal carotid artery calcification，ICAC）与急性缺血性卒中事件的相关性未取得明确结论。本文通过文献复习对颈内动脉钙化及其与急性缺血性卒中的相关性及可能机制的相关研究进行综述。
1.颈内动脉钙化概述
颈内动脉钙化好发部位为颈内动脉虹吸部、起始部及分叉部，可能与该部位走行弯曲、周围结构复杂且血流动力学紊乱有关。在亚洲人群中ICAC常见危险因素有高龄、高血压、糖尿病、吸烟及饮酒史、高胆固醇血症、慢性肾脏疾病等。其中年龄是显性危险因素，研究提示随着年龄增加，颈内动脉钙化的出现率高达60%~82.2%，90岁及以上的人群中ICAC的患病率甚至可以达到100%。
目前动脉钙化的分型模式较多，可依据组织形态特征，钙化位置等进行分型。以钙化组织形态进行分型目前暂无统一定论，可根据钙化灶大小、离散程度或分布形态等进行细分。常见的方法有依据CT是否可见区分为微钙化与大钙化：微钙化直径≥1μm，可通过光学显微镜识别但在CT上肉眼难以识别，大钙化在CT上肉眼可识别。以钙化位置进行分型，可分为内膜型钙化、中膜型钙化（含内弹力层及中膜）和混合型钙化，中膜型钙化的占比最高，2022年Van den Beukel等基于Rotterdam队列研究了2 391例ICAC患者，发现39%的患者为内膜型钙化（intimal calcification，IAC），48%的患者为中膜型钙化（medial calcification，MAC），13%为混合型钙化。
IAC主要与动脉粥样硬化相关，是一种与动脉内膜炎症反应和脂质沉积进展密切相关的病理改变，是低密度脂蛋白胆固醇通过促进巨噬细胞向泡沫细胞进行转变、刺激免疫反应等方式促进动脉粥样硬化发生，最后形成钙质沉积在管壁内膜上的动脉粥样硬化斑块晚期产物。IAC的危险因素是吸烟和高血压。相比MAC，IAC的管腔狭窄率更高、斑块负荷更大、偏心率和斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH）发生的可能性也更高，可能提示了斑块不稳定。
MAC则被认为与动脉粥样硬化无关，可能是衰老、糖尿病及慢性肾脏疾病等多种慢性全身系统性疾病相互作用的结果。MAC主要通过一系列如炎症、成骨转化等复杂的分子机制形成中层弥漫性和渐进性的磷酸钙沉淀。MAC患者的钙质主要沉积于内弹力层与中膜，中膜多为平滑肌细胞，具有调节血流和动脉压的功能。与其他血管相比颅脑动脉中膜层有着更薄的内弹力层并缺乏外弹力层。中膜层的钙化可能会导致管壁僵硬、降低管壁顺应性，导致脉搏波速度和脉压的增加，进而对脑组织造成慢性损害。
综上所述，IAC与动脉粥样硬化较为密切，暗示着更脆弱的斑块及更高的斑块内出血可能性；MAC的成骨反应，可能会造成更僵硬的血管及更弱的血流调节能力。
2.动脉钙化评估方法
目前对于ICAC的诊断多基于影像学检查，包括X线片、电子计算机断层扫描CT和磁共振成像MRI等。钙化在CT上表现为白色、高密度影像，一般认为CT值>130 Hu（Hounsfield unit）的病变为钙化病变，具有较高的敏感性和特异性。钙化的评分方法尚未完全统一，常见的有定量、半定量与定性评分方法。
钙化定性评分是早期研究常采用的方法，根据钙化的弧度、厚度、形态和位置等对钙化进行评估。临床较为常用的是Woodcock钙化评分：采用层厚5 mm的轴位CT断层扫描对患者的血管进行扫描并依据钙化的薄厚及连续性分为无钙化、轻度钙化、中度钙化及重度钙化。
Subedi等改良了Woodcock钙化评分，对钙化灶各层面的分值（0分：无钙化；1分：薄且不连续；2分：薄且连续或者厚但不连续；3分：厚且连续）进行累计得到最终分数，形成了Babiarz半定量钙化评分。
定量评分方法主要是指Agatston评分方法。即在设定CT断层密度≥130 Hu且阈值面积≥1 mm2的前提下，将CT断层扫描下钙化面积(以mm2为单位)和每个钙化区域的CT密度赋值相乘，赋值方法为CT密度130~199为1分，200~299为2分，300~399为3分，400以上为4分。目前也可通过软件自动识别和计算，在冠脉CTA检测中已积极应用。
此外，Kockelkoren等用钙化积分进行钙化位置的区分，依据CT显示的弧度（缺失、点状、<90˚、90 ~ 270˚和270 ~360˚）、厚度（缺失、- 1.5 mm或<1.5 mm）和形态（不可分辨、不规则光/斑片状或连续的）特征来赋分，以7分为界，区分提示中膜型钙化（>7分）和内膜型钙化（<7分）。
3.颈内动脉钙化与急性缺血性卒中的相关性
3.1 颈内动脉钙化与动脉粥样硬化斑块稳定性
钙化是动脉粥样硬化的标志，但其在斑块稳定性中的作用仍不十分明确。曾经钙化被认为是一种稳定的斑块：Wu等通过分析斑块纤维帽中的钙化与纤维帽破裂的关联性，发现钙化有助于纤维帽的物理稳定性。Shaalan等发现颈内动脉斑块钙化的程度与斑块纤维帽炎症的强度之间存在强烈的负相关，有症状的斑块比无症状的斑块含更少钙化和更多炎症。Wahlgren等的研究也发现纤维帽炎症在非钙化斑块中更容易发生，颈动脉粥样硬化斑块钙化是斑块稳定性的结构标志。
随着深入的研究，学者们发现部分ICAC与不稳定斑块特征关系复杂，可能取决于钙化的大小、间距、位置和其他特征。IPH被认为是未来脑血管事件的生物标志物，而钙化对IPH有预测作用，提示钙化可能对脑血管事件也有一定的预测作用。Eisenmenger等发现CTA表现为外侧钙化伴内侧软斑的不稳定斑块可以高度预测斑块IPH的发生。Yang等研究了137个颈动脉内膜切除术（CEA）切除下的病理标本，根据钙化位置分为浅表型（位于内膜-管腔交界处或靠近管腔）、深部型（位于中膜/外膜交界处或靠近外膜）和混合型；根据钙化的大小和数量，将其分为粗钙化(≥2 mm）和细钙化、多发钙化和单发钙化，最终发现含有浅表、多发以及薄钙化的斑块更容易发生IPH和破溃。
3.2 颈内动脉钙化与急性缺血性卒中发生相关
AIS依据TOAST分型主要分为5型，其中大动脉动脉粥样硬化型最为常见。动脉钙化作为动脉粥样硬化晚期的代表产物，可能通过影响管腔狭窄程度、斑块稳定性和动脉顺应性及改变狭窄处的血液动力学等影响AIS的发生。2014年Bos等随机抽取了2 323例基于Rotterdam研究的无卒中人员，并对患者连续6年进行随访，发现伴ICAC的人群发生卒中的风险是无钙化人群的4.15倍，他们认为ICAC是缺血性卒中的独立危险因素，其中发生AIS的患者占据发生所有卒中患者的81.3%，提示了AIS与动脉钙化的关联性。同年，Lee等发现ICAC可以预测AIS后的早期血管事件（包括原发性缺血性卒中后的早期进展或复发、冠状动脉事件和血管性死亡等）。2018年Olatunji等研究了130名非洲本土AIS患者，发现AIS合并ICAC患者比例高达93%。
3.3 颈内动脉钙化与急性缺血性卒中治疗和预后相关
目前对于AIS有效的治疗方法是时间窗内给予血管再通治疗，包括静脉溶栓（常用药物包括组织型纤溶酶原激活剂t-PA、基因重组型纤溶酶原激活剂阿替普酶rt-PA、尿激酶和替奈普酶等）和机械取栓治疗，ICAC和两种治疗的预后都可能具有一定相关性。
在静脉溶栓方面，He等认为ICAC的存在和钙化负荷程度并不影响rt-PA对AIS的疗效。但是Shen等认为ICAC可能在静脉溶栓后形成微栓子栓塞远处的小血管，导致较差的溶栓效果，且钙化多（改良Woodcock视觉评分法得分≥3分）的患者溶栓疗效更差。2021年Yu等研究发现在静脉溶栓患者中，颅脑血管每增加0.1 mL钙化量，患者静脉溶栓后的出血转化风险增加50.4%，每增加1条钙化血管，3个月后预后不良的风险增加47.7%，他们提出应将ICAC作为溶栓后出血的一种早期预警机制。此外，有研究发现ICAC与AIS患者静脉溶栓后脑部微出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的发生相关。
研究结果的差异或许与钙化特征有关，尤其是中膜型钙化和内膜型钙化之间的差异，这或许与两者的病理成因及形成部位的不同相关。Gocmen等根据Kockelkoren的方法对ICAC进行诊断和分类，发现接受t-PA治疗的患者中，IAC患者有效率为60%，MAC患者有效率仅为43%，并且MAC患者与治疗后ICH数量的增加及早期显著恢复概率的降低有关。他们认为MAC会导致脉压升高及周围组织的损害，在血栓清除过程中脱落阻塞远端小血管，从而造成较差的预后。但是另一方面，Kauw等对比了609例接受rt-PA治疗患者的90 d改良mRS评分发现：与IAC相比，MAC组患者溶栓后有更好的疗效且预后拥有更优良的侧支循环，他们认为脉压的升高可能造成脑远端微循环受损从而触发更多侧支血管的形成。
在动脉取栓方面，钙化体积和类型可能是影响血管内介入治疗（endovascular treatment，EVT）的因素。Hernández等发现AIS患者在机械血栓切除术前有大量ICAC是术后动脉血管重建和功能恢复较差的一个指标。但是Compagne等则认为ICAC体积与患者EVT治疗后功能结果之间没有明确联系，两者研究都使用改良Rankin评分评估90 d后的功能结果，不过前者仅选取了大脑前循环系统闭塞患者，且为术后回顾性研究，后者为前瞻性、干预性的随机对照研究，这或许是两者最终实验结果有差异的部分原因。
在不同类型ICAC患者接受EVT治疗疗效的研究中，Compagne等对MR CLEAN试验进行了亚组分析，发现以MAC为主的患者接受EVT治疗后的功能结果优于没有接受这种治疗的患者；但在以IAC为主的患者中，EVT未取得类似结论。他们认为EVT可能导致IAC患者发生微栓塞的风险增加，而MAC因为早期动脉硬化可能具有更丰富的侧支循环。
对于ICAC对AIS患者治疗及其预后的影响仍有争议，IAC患者接受rt-PA治疗时可能需要关注出血转化；MAC患者采用EVT治疗或许有更好的功能结果和预后。这可以为患者的临床决策和方案选择提供部分理论建议，有着重要的临床意义。
4.小结与展望
