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来源于金水麻谈，上海市公共卫生临床中心麻醉科俞立奇翻译 肝脏-内脏循环几乎占心输出量的一半，对生理平衡至关重要。据估计，肝硬化影响全球高达1%的人口，包括1.5%至3.3%的重症患者。肝硬化会导致肝脏-内脏循环异常和器官损伤。脓毒症和肝硬化会导致类似的循环变化，从而导致多器官功能障碍。本综述概述了健康状态下和肝硬化中的肝脏-内脏循环，研究了可能在肝硬化生理学中发挥作用的信号通路，讨论了肝硬化和脓毒症常见的生理学，并回顾了管理中的重要问题。![]()
全球危重患者肝硬化的患病率正在上升。肝硬化导致肝脏-内脏循环异常损伤，其类似于脓毒症患者的临床综合征。肝硬化的病理生理学既会使患者易患脓毒症，也会加剧脓毒症。了解这种病理生理学可能有助于重症监护专业人员开发和应用新的治疗方法。重症监护室（ICU）患者中严重肝病的患病率在1.35%-3.3%之间，并且在全球范围内呈上升趋势。一项对英国174个ICU的研究报告称，从1995年到2005年，因酒精性肝病而入住ICU的患者人数增加了两倍。肝病患者的ICU死亡率很高，从36.6%到73.6%，ICU幸存者的一年死亡率高达68%。肝病加重了并存的疾病。肝硬化与ICU相关肺炎、呼吸衰竭和死亡的风险增加有关。在英国和美国，肝病背景下脓毒症的比例都在增加，肝硬化患者更有可能死于脓毒症。肝硬化的全身性影响也会增加手术的发病率和死亡率。鉴于重症监护中严重肝病的发病率很高，对肝脏-内脏生理学的了解可能有助于指导重症监护人员，特别是那些治疗脓毒症患者的重症监护人员。本综述概述了肝脏和内脏循环解剖，研究了导致肝硬化循环变化的因素，回顾了肝硬化和脓毒症常见的病理生理学，并讨论了ICU的临床管理。肝硬化可能是感染性、自身免疫性、血管性、遗传性或毒性因素的结果。在欧洲和美国，它主要是由饮酒或感染丙型肝炎病毒引起的，而在亚洲和撒哈拉以南非洲，最常见的原因是感染乙型肝炎病毒。英国和法国的观察性研究表明，入住ICU的患者中肝硬化最常见的原因是酒精性肝炎（43%-78%），其次是病毒性肝炎（10%-19%）。尽管确切的全球患病率尚不清楚，因为代偿性疾病可能多年未被发现，但全球高达1%的人群可能患有组织学层面的肝硬化。在美国，肝硬化的患病率估计为0.15%。肝脏接收20%的心输出量。每100克肝脏组织的总肝血流量约为100 mL/min，或整个肝脏的血流量约为800-1200 mL/min。肝脏有完整的血液供应，血液来自肝动脉和门静脉，与胆管一起形成肝三联管。肝动脉是上皮动脉的一个分支，其压力与主动脉压力相似（平均60-80mmHg）。它将富含氧气的血液输送到肝脏，提供约30%的肝脏血流量。无瓣膜门静脉是一种低压/低阻力系统，从肠血管床向肝脏提供部分脱氧血液，占肝脏血液供应的70%。正常人门静脉压力范围为5-10mmHg（图1）。向肝细胞输送氧气不取决于门静脉与动脉血流的比例。动物模型已经证明，正常的肝细胞供氧量约为每100克肝组织16mL/min，摄取率为35%。氧气提取随需求变化而变化；随着氧气供应的减少，摄取率可以接近100%。肝动脉和门静脉血流之间的独特相互作用，称为肝动脉缓冲反应（HABR），对维持肝血流至关重要。肝动脉流量随着门静脉流量的减少而增加。这种关系是单方面的；门静脉血流不会随着肝动脉血流的改变而改变。HABR能够抵消门静脉流量减少25%-60%的影响。HABR是肝动脉血流的主要调节因子。血流不会因代谢活性或血氧含量而变化，肌源性自动调节的作用相对较小。HABR的生理目的尚不清楚，因为肝氧供应超过需求，氧气摄取量会随着代谢变化或血液供应减少而增加。此外，其背后的生理学尚不清楚。一氧化氮合酶（NOS）的作用已被研究，但动物模型尚未显示出对HABR的主要影响。HABR可能受腺苷洗脱的调节，通过P1嘌呤受体介导。、内脏血管系统由平行排列的胃、小肠、结肠、胰腺和脾血管组成，在休息时接收约25%的心输出量，在消化过程中接收更多。主要的供血动脉是腹腔动脉、肠系膜上动脉和肠系膜下动脉。该系统的毛细血管床形成广泛的血管网。对内脏血流的人体研究很少，因为如果不进行手术，直接测量内脏血管系统几乎是不可能的。大多数研究都依赖于间接测量和实验模型的外推。内脏血流由局部和全身因素共同调节，包括旁分泌和内分泌信号、血管活性物质和交感神经支配。自主调节是一个较弱的因素，尽管与饥饿状态相比，在喂养状态下，自主调节得到了加强。在低流量状态下，内脏血流会减少，以维持重要的心脏和大脑血液供应。即使在少量出血后也会出现这种反应。内脏器官在低流量状态下不会在早期产生乳酸，因为高基线供应会保留氧合。然而，即使在充分的容量复苏后，内脏血流的恢复也会延迟。肝脏-内脏血管系统对全身血流的积极反应有助于其作为一个容量库的作用，其位于下腔静脉远端的解剖位置使其成为心血管前负荷的重要组成部分。作为一种容量血管，它已被证明可以汇集2.5%或动员高达5%-6%的总血容量来应对生理挑战。肝硬化是慢性肝病的终末期，其特征是肝组织被纤维化和再生结节（尝试组织修复的结构异常区域）所取代，并损害肝脏功能。肝脏结构改变导致循环异常，即门静脉高压症、内脏血管舒张和高动力循环。
门静脉高压是肝硬化的一种病理特征，定义为肝静脉压差（肝硬化患者门静脉压差的间接反映）增加超过10 mmHg。门静脉高压症也可以通过超声诊断：肝静脉搏动从三相变为单相，继发于组织学上肝静脉顺应性的降低。由于HABR，这伴随着门静脉流量的减少和肝动脉搏动指数的增加。门静脉高压症可以通过食管静脉曲张、脐静脉异常开放和门腔静脉分流（如脾肾分流）的存在进行临床诊断。门静脉高压症的发展是多因素的。肝纤维化通过破坏肝细胞结构和增加对血流的抵抗力发挥作用。肝窦压力与未纤维化门静脉隙或“残余门静脉隙”的百分比呈负相关。肝纤维化主要是由肝星状细胞损伤引起的。当受到毒素（如酒精、肝炎病毒、感染、对乙酰氨基酚）或暴露于血小板活化因子（PAF）时，肝星状细胞会转化为肌纤维母细胞样细胞，释放Ⅰ和Ⅲ型胶原。纤维化中简化的其他细胞类型包括来源于门静脉的肌成纤维细胞和造血干细胞。炎症细胞因子和血管活性分子也会刺激纤维化，包括趋化蛋白1、转化生长因子β1、一氧化氮、内皮素-1和血管紧张素Ⅱ。这些介质在肝脏疾病中增加，可以进一步上调其自身的释放，从而加速炎症循环。循环系统的变化也可能导致门静脉高压症的发展。术中直接测量表明，在肝硬化中，基础HABR持续激活，但急性HABR受损。虽然最近的数据表明血管紧张素Ⅱ是肝脏炎症进展为纤维化的主要介质，但整个肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）也可能发挥作用。观察到白蛋白通过内脏循环的转运时间缩短，脾脏和肠系膜血流量增加，肠系膜上动脉阻抗测量值降低，这表明肝脏疾病中存在内脏动脉血管舒张和高动力血流。肠系膜动脉阻抗降低在肝病早期就开始了，并随着肝硬化的进展而恶化。内脏血管舒张是多因素的，尚不完全清楚。发病机制部分是由于对门静脉流出的阻力增加，但其他介质的激活，包括RAAS、一氧化氮、PAF、加压素和炎症分子，可能也起作用。在肝病早期，总血容量增加，但大部分被隔离在内脏血管中，导致“内脏窃血”和体循环低血容量。动物模型表明，这发生在门静脉高压或内脏血管舒张发生之前。内脏窃血可能是由RAAS介导的，RAAS是一种激素级联反应，通过调节肾钠潴留导致容量负荷。最近，一种替代的RAAS途径，血管紧张素转换酶-2（ACE-2）也被研究了其在肝脏疾病中的作用。肝硬化患者ACE-2水平上调，表达与肝细胞缺氧直接相关。ACE-2系统在Mas受体下游起作用，Mas受体可舒张内脏血管。在肝硬化中，阻断这种受体会降低门静脉压力。一氧化氮（NO）是一种内皮衍生的舒张因子。肝硬化患者不仅NO的表达增加，而且对NO介导的血管舒张反应的敏感性也增加。NO通过刺激血管平滑肌中可溶性鸟苷酸环化酶产生环鸟苷酸，引起血管舒张。它还降低了血管对血管收缩药物的反应。在动物模型中，通过去除内皮细胞，这种血管麻痹可以完全逆转。组成型表达的NOS内皮亚型被认为是内脏血管NO过表达的主要因素，其活性先于大鼠内脏血管舒张。肝硬化实验模型中神经元NOS也上调。在肝硬化实验模型中，神经元NOS也上调。除了一氧化氮，其他被认为在内脏舒张中起作用的血管舒张剂包括一氧化碳、血浆钙调素相关肽、二十烷类化合物、胆汁盐、腺苷和P物质。PAF是一种促炎分子，影响血小板聚集、血管通透性和脉管系统。PAF在肝脏中的浓度增加会导致出血。PAF对血管张力的影响是区域性的，外源性PAF会增加门静脉压力，但会降低全身动脉血压。PAF也是新生血管，可能在肝硬化常见的动静脉和门腔静脉分流的发展中发挥作用。内皮素是一种旁分泌血管收缩剂，由血管内皮细胞释放，在肝硬化中增加。它刺激肝窦巨噬细胞产生PAF，特别是在肝硬化的情况下。至少有四种内皮受体（ETA、ETB1、ETB2、ETC）。内皮素-1介导的血管收缩是通过激活ETA受体发生的，ETB1受体刺激一氧化氮的释放。内皮素-1还刺激儿茶酚胺的释放，这可能导致肝硬化患者的水平升高。体外模型显示ETA和ETB表达与门静脉压力之间存在直接关系。目前尚不清楚肝硬化患者内皮素的增加是内脏扩张的致病反应的结果。加压素是一种神经垂体激素，在血管舒张状态下调节血浆渗透压并增加血管阻力。肝硬化患者缺乏加压素，但对外源性加压素（及其类似物特利加压素或血管加压素）有反应，血压升高。尚不清楚是否加压素缺乏先于或导致内脏血管扩张。与肝硬化相关的高动力循环的特征是心率加快、心输出量增加和体循环低血压。高动力循环的病因尚不清楚，但可能包括：（1）在交感神经系统激活的情况下，心肌β受体脱敏；（2） 内脏窃血，减少有效循环血量；（3） 贫血；以及（4）心脏抑制物质，如一氧化氮和内源性抑制素。全身和肝内血管生成会加剧高动力循环，这是由缺氧、PAF、血管内皮生长因子和转化生长因子介导的。门静脉高压症介导的侧支静脉淤血（即食管静脉曲张、痔疮、头静脉曲张）也会增加循环表面积。对肝硬化患者的观察性超声心动图研究发现，基线心脏收缩正常，但应激反应减弱，左舒张功能紊乱。这种功能障碍被称为肝硬化性心肌病。肝硬化型心肌病不同于酒精性心肌病，后者以基线左心室收缩力降低为特征。在肝硬化性心肌病中，显性心力衰竭是罕见的。内脏隔离的血容量可以减少心脏做功量，掩盖心力衰竭的症状；这些可以被身体或药物应激（如手术）所掩盖。肝硬化性心肌病的病理生理学尚不完全清楚，但内源性大麻素受体拮抗剂在动物模型中改善了心脏收缩性，表明内源性大麻黄素在心脏功能障碍的发病机制中起着重要作用。
肝硬化的循环系统变化导致类似脓毒症的临床综合征（表1）。尽管内源性儿茶酚胺水平很高，但脓毒症和肝硬化都表现为血管舒张状态，一种可能导致心脏功能障碍的代偿性高动力状态，以及内脏淤血伴全身性低血容量。肝硬化和脓毒症患者经常出现全身炎症反应综合征的症状，包括心率升高、呼吸频率升高和体温调节迟钝。细菌感染是肝硬化的常见并发症，也是最常见的独立死亡风险因素。一项多中心前瞻性研究发现，最高的病死率来自难辨梭菌感染（40%）、呼吸道感染（37.5%）和自发性菌血症（37%）。在一项大型流行病学调查中，Foreman等人指出，肝硬化使脓毒症住院风险和死亡风险增加两倍多。![]()
表1 ：肝硬化和败血症的共同特征和区别。1脓毒症包括非肝硬化患者，分为脓毒症、严重脓毒症和感染性休克。SIRS：全身炎症反应综合征；PT：凝血酶原时间；aPTT：活化部分凝血活酶时间；INR：国际标准化比值；PAF：血小板活化因子；NO：一氧化氮；TNF：肿瘤坏死因子；HLA：人类白细胞抗原；IL：白细胞介素；LPS：脂多糖；LTA：脂磷壁酸；sTNF：可溶性肿瘤坏死因子。![]()
脓毒症风险的增加可能归因于菌血症，特别是肠道细菌移位。菌血症会增加自发性细菌性腹膜炎的风险，在高达15%的住院肝硬化患者和3%-3.5%的无症状肝硬化门诊患者中都会发现这种情况，并增加静脉曲张出血的风险。细菌移位发生在内脏血管扩张（增加肠粘膜通透性）、肠转运时间延迟继发细菌过度生长和肠上皮细胞结构损伤的情况下（图2）。iNOS敲除小鼠对细菌移位具有抗性，表明NO与细菌移位之间存在联系（图3）。细菌移位也会刺激炎症介质的释放，肝脏疾病的严重程度与这些介质的水平有关，包括白细胞介素（IL）-1β、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10。发生脓毒症的风险也可能与细胞免疫受损有关。在一项单中心研究中，与稳定肝硬化患者相比，急性肝功能衰竭患者和脓毒症患者的肿瘤坏死因子（TNF-α）和人类白细胞抗原DR水平降低。细胞免疫的变化可能会改变炎症介质的分泌和感染的易感性。肝病增加了对脓毒症的易感性，但败血症也会加重肝病。动物模型中脓毒症、门静脉和全肝血流减少与血管紧张素Ⅱ有关。高达三分之一的晚期感染性休克患者的加压素水平降低，导致低血压、血管麻痹和儿茶酚胺抵抗。这些循环系统的变化可能会影响肝脏的血流和功能。在没有肝病病史的脓毒症患者中，发现了尸检组织病理学肝脏变化，包括门静脉炎症、小叶中心坏死和肝细胞凋亡。脓毒症肝内脏血流的人体研究仍然很重要，值得注意的是，动物研究并不总是包括容量复苏组，这将增加其临床相关性。![]()
图2 ：肠道屏障的损伤会导致细菌移位和内毒素血症，从而损害肝功能，增加门静脉压力，可能对肠道造成进一步损伤：恶性循环。![]()
图3 ：内毒素血症、细菌易位和细菌感染可能是同一过程在不同严重程度上的不同表现，并与日益严重的并发症有关。NO：一氧化氮；TNF-α：肿瘤坏死因子-α。肝硬化患者可能因失代偿性疾病、手术后或感染和脓毒症而入院。尽管Child-Turcotte-Pugh评分传统上用于风险评估，但终末期肝病模型（MELD）评分现在通常用于评估肝病并对肝移植患者进行排名。虽然MELD评分是预测等待肝移植的肝硬化患者短期死亡率的优秀工具，但关于住院肝硬化患者死亡率的预测能力的数据并不一致。Teh等人回顾性地证明，MELD大于20的肝硬化患者术后死亡率增加，而Oberkofler等人在一组肝移植受者中没有发现死亡率预测。重症监护室评分系统（如序贯器官衰竭评估（SOFA）、简化急性生理学评分Ⅱ）已证明对重症监护室中发病患者的死亡率预测具有优越性。最近，已经开发了两个用于死亡率预测的新的评分系统：慢性肝衰竭的改良SOFA评分（CLIFSOFA）和皇家自由医院评分。单一生物标志物也显示出预后价值。Moreau等人在开发CLIF-SOFA评分时证明，白细胞计数与急性或慢性肝衰竭独立相关，并与28天死亡率相关。此外，为了识别有即将失代偿风险的患者，López Velázquez等人发现，胆红素浓度本身是7天死亡率的独立预测因素。除评分系统外，肝硬化患者的多器官功能障碍与住院死亡率有关：一项针对重症监护室肝硬化患者的前瞻性研究发现，昏迷和急性肾功能衰竭是死亡率的独立预测因素。尽管器官功能障碍反映在评分系统中，但这些发现强调了除评分外评估患者功能障碍的临床标志物的重要性。最近，一种新的瞬态弹性成像方法已被用于测量肝脏硬度，这是一种与肝纤维化相关的指标。在一项针对ICU患者的前瞻性研究中，失代偿性肝硬化患者的肝脏僵硬程度最高（与其他危重疾病或合并症相比），并且与ICU和出院后死亡率的增加有关。瞬时弹性成像可作为危重肝病患者的有用鉴别分类工具。如前所述，肝硬化的循环系统异常使患者易患多器官功能障碍，包括心力衰竭、肾功能障碍和血流动力学稳定性。预测或预防这种发病率的监测尚未确定，最佳治疗方案也尚未确定。值得注意的是，一项针对重症监护室肝硬化患者的前瞻性研究表明，使用肺动脉导管的患者死亡率为100%，需要机械通气的患者死亡率84%，需要肾脏替代治疗的患者死亡率89%。这些死亡率可能反映了疾病的严重程度，而不是监测方法本身的不利影响。需要研究来确定对ICU肝硬化患者最合适的监测和干预措施。鉴于重症监护室肝硬化患者的发病率和死亡率，重症监护人员应保持高度的感染怀疑指数。肝硬化患者的早期预防性抗生素可能会降低细菌移位、脓毒症和静脉曲张出血的发生率。专注于免疫系统功能和炎症介质的研究可能会阐明肝硬化和脓毒症的共同病理生理学，并提出新的治疗干预措施。肝脏-内脏循环系统是人体内最大的血液库，对体内平衡的多个方面至关重要，包括营养吸收、内分泌功能和毒素代谢。肝硬化患者的病理性内脏血管舒张导致高动力循环和HABR迟钝。这些改变会导致全身性疾病和围手术期死亡率增加，与脓毒症中的病理生理变化相似。肝硬化会增加患脓毒症的风险，脓毒症可能会加重肝硬化。更好地理解肝硬化的循环变化可能会促成改善重症监护管理的治疗模式。
原文地址：DOI:10.3748/wjg.v21.i9.2582.
