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结核病是一种由结核分枝杆菌( Mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的多系统疾病。标准抗结核治疗方案可取得较好疗效，但治疗期间可发生临床、影像学加重的现象，称为类赫氏反应(Herxheimer-like reaction)，最早于1954年在无HIV感染的结核病患者经抗结核治疗后被报道，其在免疫功能正常的结核病患者中的发病率为2%～30%。HIV阳性结核病患者发生的类赫氏反应也称为结核病相关免疫重建炎症综合征(tuberculosis-immune reconstitution inflammatory syndrome，TB-IRIS)。目前，倾向于将类赫氏反应定义为结核病患者经规范抗结核治疗至少2周之后发生病情恶化或出现新的结核病变，并排除结核复发或出现其他情况，如治疗失败、耐药、药物不良反应、恶性肿瘤、其他感染或基础疾病导致的病情恶化，类赫氏反应可引起严重的并发症或死亡。当前类赫氏反应相关研究并不多，也未获得重视，是一种常被忽略、较复杂且发病机制不完全清楚的免疫学现象。

然而类赫氏反应并非少见，发病率为6%～30%，其发生与患者免疫功能、结核病原发部位、病情严重程度等均有关，常发生于免疫受损患者。HIV阳性结核病患者的TB-IRIS发病率约为8%～54%。类赫氏反应也可见于HIV阴性的肺结核和肺外结核患者(约2%～23%) 。不同部位的类赫氏反应发生率存在显著差异，最常发生于中枢神经系统(39%)，其次为皮肤结核(25%)、淋巴结结核(18%)、骨和肌肉结核(7%)、肺结核(7%)和胃肠结核(4%)；结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)相关的类赫氏反应发病率可达61.1%，纵隔淋巴结结核相关的类赫氏反应发病率可达17%。目前，免疫功能正常结核病患者在抗结核治疗过程中发生类赫氏反应的研究报道也逐渐增多。通常类赫氏反应可发生于各种年龄段。

早期识别类赫氏反应，并与治疗失败、耐药、药物不良反应、恶性肿瘤、其他感染或基础疾病导致的病情恶化等易误诊情况进行鉴别诊断具有非常重要的临床意义。为促使临床医师重视类赫氏反应的诊治，能早期发现、早期诊断、提高治愈率、减轻并发症和降低病死率，现就近年来其发病机制、临床表现、不同结核病类型发生情况、治疗方法，以及对结核病治疗的影响和预测等方面的研究进展进行综述。

一、类赫氏反应的发病机制

类赫氏反应的致病机制仍不完全清楚，曾有多种致病假说，但目前已知的类赫氏反应发生风险因素与MTB和(或)其抗原的高负荷、患者免疫系统功能障碍相关。其中"免疫重建假说"有较强说服力，支持的依据包括：类赫氏反应发生时结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)可为阴性、淋巴细胞数减少，而治疗后TST可转阳、淋巴细胞数增加。另外一种假说提出类赫氏反应与TNF-α升高及其促炎作用有关，实验发现MTB细胞壁成分脂阿拉伯甘露聚糖和其他脂多糖成分可诱导巨噬细胞和单核细胞产生高水平TNF-α。贫血、低白蛋白血症和淋巴细胞减少症为肺结核患者发生类赫氏反应的独立危险因素，机体正常的免疫系统与被抗结核药物杀灭后的许多MTB成分相互作用所引起的强烈炎症反应可能与类赫氏反应相关。临床个案报道发现，免疫功能正常结核病患者也可出现类赫氏反应，可能是超敏的免疫反应导致过强的炎症损伤所致。

适应性和先天性免疫细胞可能参与类赫氏反应的产生。HIV阳性或阴性的结核病患者发生免疫重建炎症综合征(IRIS)的免疫学致病机制涉及Th1免疫反应。Tibúrcio等的观察研究发现，CD4^＋T淋巴细胞活化标志物是较好的TB-IRIS预测因子，将CD4^＋和CD8^＋T淋巴细胞标志物联合后可更好地诊断TB-IRIS。HIV阳性结核病患者TB-IRIS的发生率高达54%。Pal等为验证巨噬细胞参与TB-IRIS的致病机制的可能性，采用T细胞敲除后受MTB感染的小鼠模型进行研究，发现MTB感染的T细胞受体β基因敲除(T cell receptor β，TCRβ^－/－)小鼠其肺内巨噬细胞和血液单核细胞显示细胞表面活化标志物表达上调，炎症相关化学因子和与组织损伤相关的基质金属蛋白酶的mRNA表达较高，巨噬细胞对控制过度炎症的细胞因子和TLR信号反馈机制的调节功能出现紊乱，高活性的CD4^＋T淋巴细胞与疾病诱发有关，即使在免疫缺陷状况下，MTB感染小鼠的巨噬细胞仍出现难以解释的高水平活化状态，并导致CD4^＋T淋巴细胞发生过度活化，故认为巨噬细胞是促使TB-IRIS小鼠产生过度炎症反应的关键分子。

细胞因子也可能参与类赫氏反应的发生。γ干扰素诱导蛋白-10(interferon γ-inducible protein-10，IP-10)由多种免疫细胞如单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞分泌，结核病治疗成功患者的血浆和干血斑中的IP-10显著下降，IP-10鉴别活动性结核病和结核潜伏感染具有较好的准确度，故IP-10有可能作为一种用于鉴别结核感染不同阶段和疗效评估的新型生物标志物。Suárez等采用ELISA方法检测20例肺外结核患者抗结核治疗12个月的血浆IP-10，发现病变广泛的肺外结核患者其血浆IP-10高于病灶局限患者或健康对照者( P<0.001)，发生类赫氏反应患者的血浆IP-10进一步升高，而γ干扰素并未显著减少。故他们认为IP-10可能是评价肺外结核严重程度和监测病变范围有价值的生物标志物，但对病变较局限的肺外结核患者的诊断和监测可能不太适合。类赫氏反应与血循环中的TNF-α、IL-6和IL-8增加有关。眼结核继发类赫氏反应患者使用增加剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后好转，这也提示了炎症反应的致病作用。Kalita等报道，TBM患者抗结核治疗第6周发生类赫氏反应结核瘤，外周血中的单核细胞的IL-6和TNF-α基因表达较高，治疗结局更差，提示TBM患者发生类赫氏反应与IL-6和TNF-α表达升高有关。基于被药物杀灭的MTB细胞壁毒性因子通过宿主IL-1和TNF-α炎症通路产生过强的炎症反应，对于使用糖皮质激素治疗无反应的类赫氏反应患者，使用抗TNF-α制剂可发挥有效的治疗作用。

总之，类赫氏反应的发病机制涉及适应性和先天性免疫系统参与，免疫功能异常导致免疫细胞和细胞因子分泌异常，发生"炎症瀑布"效应，最终导致机体出现免疫病理损伤。但免疫功能正常结核病患者发生类赫氏反应的发病机制仍需深入研究。对于成人、儿童及新生儿等不同人群，以及肺结核和肺外结核患者发生类赫氏反应的致病机制有无差异，也值得深入研究。

二、类赫氏反应的临床表现

类赫氏反应的临床表现根据原发病灶的不同而存在差异，其发生时间和严重程度也可因病情的轻重存在差异，可在抗结核治疗后的数天至数月发生。抗结核治疗后发生类赫氏反应的平均时间为82.45 d(范围为16～320 d)，不同结核病类型的发生率和发生时间的差异可能较大。类赫氏反应可表现为全身症状如发热、头痛、头晕和皮肤病变的加重。大多数报道的类赫氏反应病例表现为发热或肺外结核(如淋巴结、胸膜或中枢神经系统结核等)恶化，更常见于HIV感染或使用TNF阻断剂中断治疗的活动性结核病患者，少数可发生于结核性心包炎患者。HIV阴性TBM合并类赫氏反应可表现为各种临床与影像学的矛盾性现象。类赫氏反应可使原有肺结核的患者产生致命的急性呼吸窘迫综合征或阻塞性细支气管炎伴机化性肺炎，或结核病治愈后的复发，TBM患者首次出现类赫氏反应，即使经积极治疗也可能在短期(25 d)内死亡，TBM相关类赫氏反应在经治疗后再次发生类赫氏反应的患者病死率更高达26%。抗结核治疗2周后需考虑类赫氏反应，但其更可能出现于2个月后。类赫氏反应属于排除诊断，首先需排除治疗失败、合并感染、药物不良反应等。鉴别诊断内容包括治疗依从性差、抗结核药物吸收差、药物不良反应、耐药结核病、恶性肿瘤和其他机会性或细菌性感染等。

总之，类赫氏反应表现为临床多样性、病情复杂性和少数患者致命性的特点，但目前多为临床个案或小样本病例报道，公认的临床表现仍需进一步总结。

三、不同结核病类型继发的类赫氏反应

1．中枢神经系统结核(central nervous system tuberculosis，CNSTB)：

在发展中国家CNSTB约占肺外结核的10%，其与类赫氏反应更有相关性。Kalita等对72例非HIV感染TBM患者研究发现，44例(61.1%)发生类赫氏反应，其中28例(38.9%)发生结核瘤，抗结核治疗1个月便可发生类赫氏反应，而且TBM患者可反复发生类赫氏反应，导致抗结核和抗炎治疗的时间显著延长，最长达5年，如延迟治疗可导致休克或致命危险。Kurosaki等报道1例54岁HIV阴性TBM合并粟粒性结核病例，予标准抗结核联合高剂量地塞米松治疗，临床和细菌学快速改善，之后地塞米松减量，5个月后发生类赫氏反应，表现为脑梗死、左侧偏瘫，再次给予高剂量地塞米松联合抗结核治疗，取得显著疗效，此时抗结核治疗已达3年，谨慎减量地塞米松，然而首次治疗5年后再次发生类赫氏反应，颅脑内病变扩大，故再次增加糖皮质激素剂量，之后病变减轻。所以严重TBM可延长类赫氏反应，需长期影像学随访和抗炎治疗，可获得TBM相关类赫氏反应的治疗成功。

Tai等采用前瞻性研究发现，2009年至2014年41例HIV阴性TBM患者的类赫氏反应发生率为56%，发作时间介于28 d和9个月之间，大多数介于28 d和50 d之间，发生颅内神经影像学表现恶化的患者占54%，伴随临床表现加重者占54%，脑脊液表现加重者占17%。最常见的神经影像学表现为软脑膜强化的恶化、新出现的脑梗死与结核瘤和原有结核瘤的扩大。初始颅脑CT血管造影或磁共振血管造影显示14例血管炎，随访期间发生类赫氏反应性血管炎2例。类赫氏反应的复发率为30%，其中一半以上患者改善，26%死亡，3例出现永久的神经系统缺陷。以上提示类赫氏反应在HIV阴性TBM患者中很常见。

Domínguez-Moreno等采用回顾性描述性研究方法，将2009年至2019年在抗结核治疗过程中发生类赫氏反应的HIV阴性TBM住院患者(≥18岁)作为研究对象，发现84例确诊TBM患者中，55例为HIV阴性，29例为HIV阳性；HIV阴性患者中4例(7.3%)在接受抗结核治疗和足够剂量的糖皮质激素联合治疗后的4～14周内发生类赫氏反应，其中2例发生血管病相关性脑梗死，1例发生严重基底膜炎和脑积水，1例发生脑结核瘤。Gupta等报道1例18岁TBM女性患者发生严重类赫氏反应，治疗无效而死亡。Sindgikar等报道了1例青少年女性TBM病例，抗结核治疗第5个月和停用糖皮质激素后表现为颅内压升高和中枢神经系统缺陷，颅内和脊柱结核瘤可见环形强化病变，诊断为类赫氏反应，经颅脑活检排除活动性结核后，延长抗结核治疗疗程和再次给予糖皮质激素治疗，虽然某些运动和视觉缺陷持续存在，但临床和影像学均获得改善。

总之，中枢神经系统结核病患者可发生类赫氏反应，即使在充分治疗后仍可能发生2次或多次类赫氏反应，部分患者预后差。

2．淋巴结结核：

类赫氏反应更常发生于淋巴结结核，难以与耐药、新发感染、患者依从性差和药物不良反应相鉴别。

淋巴结结核约占肺外结核病的15%，大多数淋巴结结核患者不会表现为全身症状和体征，但发生干酪样坏死后可有全身表现。Khan和Fan报道1例55岁男性腹膜透析病例，在抗结核治疗后出现发热、头晕，透析液变混浊，诊断为播散性淋巴结结核；继续抗结核和抗感染治疗后腹水培养均为阴性，遂诊断为抗结核治疗后的类赫氏反应加重，继续腹膜透析及抗结核治疗8个月后完全康复。Choe等采用回顾性方法探讨了纵隔淋巴结结核与类赫氏反应的危险因素，研究纳入2009年10月至12月进行超声内镜检查的9 052例患者，其中158例诊断为纵隔淋巴结结核，55例(35%)与41例(26%)淋巴结结核患者同时合并肺结核和肺外结核，125例淋巴结结核患者完成了抗结核治疗，21例(17%)发生类赫氏反应，平均发生时间为4.4个月，伴或不伴类赫氏反应患者的抗结核疗程分别为10.4个月和6.3个月；与类赫氏反应发生的独立相关因素包括年龄<55岁、淋巴细胞计数<800/μL、最大纵隔淋巴结的短轴直径≥16 mm。

总之，淋巴结结核发生类赫氏反应比较常见，治疗前应重视引起类赫氏反应的危险因素。

3．结核性心包炎：

Keng和Chang报道1例因"发热、体质量减轻和劳力性呼吸困难1个月"入院的62岁女性病例，CT检查示心包腔有大量积液而肺部无浸润病灶，心包腔积液培养出MTB，药物敏感试验为全部敏感，诊断为HIV阴性结核性心包炎，予标准抗结核治疗3个月后出现新的肺结节，考虑为类赫氏反应，但由于心包腔积液明显减少，而且无肺部症状，故未添加抗炎药物，经支气管镜下肺活检显示非干酪样肉芽肿性炎，支气管肺泡灌洗液和活检肺组织的抗酸染色、核酸扩增、真菌和分枝杆菌培养均为阴性，无结核再暴露证据，因此继续抗结核治疗，9个月后复查，胸部粟粒性结节完全消失。

4．结核性胸腔积液：

Shimoda等对2012年1月至2022年12月的210例HIV阴性结核性胸腔积液患者进行回顾性研究发现，除了胸腔积液的乳酸脱氢酶下降和葡萄糖升高外，结核性胸腔积液患者发生类赫氏反应的特征类似于未发生类赫氏反应的胸腔积液患者，但是不进行早期干预的结核性胸腔积液患者发生类赫氏反应更快，故仍倾向于干预。Hosomi等报道1例溃疡性结肠炎合并结核性胸腔积液病例，采用标准四联抗结核治疗4周后出现类赫氏反应，再次发热、胸腔积液增加，采用泼尼松30 mg(1次/d)治疗后症状改善。

5．脊柱结核：

Katsumi等报道1例58岁组织病理和细菌学确诊的胸椎结核伴硬膜外脓肿病例，采用标准四联方案抗结核治疗2 d后症状好转，进行第4至9胸椎后路内固定术治疗后脓肿消失，但抗结核治疗2个月后症状加重，脓肿再发，再进行前部病灶刮除和植骨术，2年后痊愈，可见脊柱结核在首次抗结核治疗后可发生类赫氏反应加重病情。Zandvakili等报道1例26岁妊娠18周的流产病例，流产2个月后出现非特异性头痛、腹痛和亚急性发热，检查发现妊娠后遗症、输卵管卵巢脓肿和腹膜炎，诊断性刮宫术检查取出受孕后残留物，脑脊液和腹腔脓液培养发现MTB阳性，最后诊断为TBM、结核性腹膜炎、子宫内膜结核和输卵管及卵巢结核性脓肿，抗结核治疗中出现类赫氏反应，继发脊柱结核瘤，经外科手术减压、抗结核和糖皮质激素治疗后痊愈。

6．肺结核：

Volpe-Chaves等报道1例免疫功能正常的肺结核合并脑膜结核瘤病例，经充分抗结核治疗60 d后其发生脊柱结核和椎旁脓肿的类赫氏反应，在CT引导下行椎旁脓肿引流和抗结核治疗1年后痊愈。Hashiba等报道1例罕见的44岁男性肺结核和肾结核病例，其抗结核治疗14 d后继发麻痹性肠梗阻的类赫氏反应，经保守治疗后麻痹性肠梗阻获得治愈。粟粒性肺结核发生类赫氏反应比较罕见。Tokuyama等报道1例78岁男性病例，因"全身乏力、食欲丧失、发热10 d"入院，胸部CT检查示双肺弥漫性、离散性粟粒状结节，按粟粒性肺结核抗结核治疗9 d后高热不退，病情恶化；再次CT检查示右上肺新出现毛玻璃影，而粟粒状结节获得改善，排除了细菌感染等其他可能的病因，诊断为类赫氏反应，继续抗结核治疗，未使用糖皮质激素，后好转。Done等报道2例HIV阴性肺结核继发类赫氏反应病例，经糖皮质激素治疗后好转。

四、类赫氏反应的治疗

类赫氏反应的最佳治疗尚不清楚，其辅助治疗依赖于类赫氏反应的发生部位和严重程度，当发生于中枢神经系统等重要脏器时，常需免疫调节治疗。糖皮质激素应用最多，若糖皮质激素治疗失败或因其不良反应不能使用时，采取抗IL-1治疗可能是合理选择。van Arkel等报道7例HIV阴性结核病继发类赫氏反应病例，2例肺结核和5例肺外结核患者均接受糖皮质激素治疗，但疗效差，之后使用IL-1受体拮抗剂即阿那白滞素(anakinra)治疗后发热减轻，炎症标志物好转，影像学检查显示病灶减少或稳定，呼吸症状改善。Briner等报道1例36岁亚急性播散性结核和CNSTB病例，采用抗结核和糖皮质激素治疗后脊髓病变的临床表现和影像学检查均恶化，考虑类赫氏反应，增加糖皮质激素剂量治疗几周后步态共济失调加重，使用TNF-α抑制剂即英夫利西单抗治疗后病情逐渐改善。Samad等报道1例42岁免疫功能正常的继发呼吸衰竭的粟粒性肺结核患者，经标准四联抗结核治疗后，第29天出现持续发热和神经病变恶化，考虑多发性脑脊髓结核瘤，病灶周围水肿，排除了TBM和治疗性血药浓度不足，于治疗第30天予左氧氟沙星替代乙胺丁醇以增加脑脊液的穿透性，将利福平剂量增至30 mg/kg，加用地塞米松治疗类赫氏反应，但是神经病变继续恶化并出现偏瘫和昏迷，伴随急性呼吸窘迫综合征，于治疗第40天开始予英夫利西单抗进行挽救性治疗，临床迅速出现改善，首次英夫利西单抗治疗后的第8天便拔除气管插管，第10天从ICU出院，1个月后停用糖皮质激素，随后继续抗结核和英夫利西单抗治疗(总共7次)维持1年，临床和影像学表现恢复正常。

沙利度胺对CNSTB合并类赫氏反应且对糖皮质激素存在抵抗的患者的良好临床治疗反应率为89%，多数研究使用的剂量为2～6 mg·kg^－1·d^－1，约24%的患者至少出现1种药物不良反应，病死率为5%，显著的不良反应为皮疹(9.5%)、神经病变(6%)、肝转氨酶升高(9.5%)。一项安慰剂对照临床试验显示沙利度胺对82%的HIV阳性结核病患者的类赫氏反应有效，对糖皮质激素治疗无反应的HIV阳性结核病发生类赫氏反应患者采用低剂量沙利度胺治疗可获益，但需大样本随机对照试验进一步验证其安全性和有效性。TBM相关类赫氏反应患者接受环磷酰胺的治疗效果优于接受糖皮质激素治疗。对发生于脊柱等部位的类赫氏反应可根据情况采取介入引流、延长强化期和总疗程治疗。Volpe-Chaves等报道1例肺结核和脑膜结核瘤2个月后发生脊柱结核的类赫氏反应病例，经过延长2个月强化期、脓肿引流和总疗程达1年后获得痊愈。Tokuyama等报道1例双肺粟粒性肺结核引起的类赫氏反应病例，继续采用抗结核治疗和口服泼尼松后被成功治愈，停用糖皮质激素后未再复发。提示糖皮质激素治疗粟粒性肺结核发生的类赫氏反应有效。

总之，类赫氏反应的治疗需根据发生部位、病情等进行个体化的以抗结核治疗为主的综合治疗。糖皮质激素联合抗结核药物治疗可早期缓解类赫氏反应，TBM相关类赫氏反应可采取环磷酰胺和糖皮质激素联合治疗。类赫氏反应的治疗建议包括：增加抗结核药物、延长抗结核治疗强化期和总疗程，增加糖皮质激素、环磷酰胺、沙利度胺、IL-1受体拮抗剂和TNF-α抑制剂等免疫调节辅助治疗或介入治疗等综合治疗。

五、类赫氏反应对结核病治疗及预后的影响

结核病患者发生类赫氏反应对大多数结核病病情会造成一定负面影响，但如及时诊治，则其预后均较好，病死率低。如Narendran等采用回顾性方法探讨类赫氏反应对HIV阳性结核病患者结核病治疗结局的影响和发生TB-IRIS的风险因素，结果发现进展期HIV感染患者常发生类赫氏反应，且多表现为肺外结核，对结核病治疗结局无影响。但对于重要脏器结核病发生的类赫氏反应，如诊治不及时可能导致严重并发症或致死现象，仍需引起高度重视。脊髓结核具有高病死率和长期致残后遗症，结核性神经根脊髓炎是最常见的并发症，杀灭MTB和控制炎症是两个主要目标。脊髓结核发生类赫氏反应常表现为3种模式：脊柱外其他结核病患者新出现脊髓结核，原发性脊髓结核病变恶化，远期(抗结核治疗4周以后)恶化。50%的脊髓结核患者在治疗中可发生类赫氏反应，治疗中的早期恶化(抗结核治疗4周内)主要与低龄、女性和脑脊液改变相关，治疗中的晚期恶化常继发于脊髓结核瘤表面或结核瘤内部的恶化，即使完成抗结核治疗后，脊髓结核仍可有罕见空洞形成。免疫功能正常的粟粒性结核患者发生类赫氏反应可继发严重的急性呼吸衰竭和中枢神经系统结核，出现偏瘫和昏迷等，使病情更为复杂，经抗结核和抗炎加强治疗后可恢复正常。脊柱结核发生的类赫氏反应经抗结核治疗与外科减压和脓液引流后可治愈。Shinohara等报道2例妊娠结核病病例，分别于抗结核治疗第1和3周出现肺部结核病变加重和新的结核病变，2例均未改变治疗方案，均临床逐渐获得改善。总之，结核病发生类赫氏反应可加重临床病情，处理不当可导致不良结局，出现严重后遗症或死亡。

六、总结与展望

目前，关于类赫氏反应的研究报道多来自个案或小样本病例回顾或单中心前瞻性研究，多中心前瞻性随机对照研究很少。不同结核病类赫氏反应的流行病学资料尚缺乏；免疫功能正常或免疫低下患者与大量被抗结核药物杀灭后的MTB成分之间的相互作用所引起的超常免疫病理损伤，可能与发病机制有关；特异的临床和影像学表现，以及精准的实验室检查方法尚缺乏，精准确诊面临挑战；治疗手段尚不多，而且缺乏特异性，目前可根据类赫氏反应的发生部位、病情等采取包括延长抗结核治疗强化期、延长总疗程、额外增加抗结核药物、免疫调节(包括糖皮质激素、环磷酰胺、沙利度胺、IL-1受体拮抗剂和TNF-α抑制剂等)或介入治疗等综合个体化策略和措施进行治疗；尚无科学证据或量表用于早期预测结核病患者是否会发生类赫氏反应及其严重程度，但对于合并贫血、低白蛋白血症和淋巴细胞减少症的肺结核患者，以及有不均匀回声的淋巴结结核患者，在治疗中需警惕类赫氏反应发生的可能。有必要进一步采用大样本随机对照研究阐明类赫氏反应的致病机制和优化治疗方案，加强类赫氏反应发生的预测研究。

引用：杨松,郭建琼,李同心,等. 结核病类赫氏反应的研究进展[J]. 中华传染病杂志,2024,42(07)：431-436.