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妊娠与急性肾损伤
——关注血栓性微血管病
[摘要]妊娠期及围产期妇女凝血改变、补体激活、免疫异常容易诱发血栓性微血管病(TMA)。对先兆子痫、产后大出血等引起的急性肾损伤(AKI)患者，除了考虑血容量不足等因素外，需要关注伴发TMA可能，及时检验发现TMA特征性表现。如果怀疑出现TMA，应尽早行血浆置换或血浆输注治疗，保护孕产妇及胎儿的生命和健康。
孕产妇急性肾损伤(AKI)可能危及患者和胎儿生命。既往临床重点关注严重妊娠反应、感染性流产、妊娠心力衰竭、产后大出血等引起的血容量不足、失血性休克所导致的急性肾小管坏死(ATN)乃至急性肾皮质坏死(ACN)。近年来随着对血栓性微血管病(TMA)认识的深入，TMA对孕产妇AKI的影响受到重视，TMA相关诊疗技术的进步改善了妊娠期AKI患者的预后。由于妊娠及生产过程中诱发TMA因素的特殊性和复杂性，妊娠期AKI患者需要高度关注伴发的TMA。
一、妊娠期AKI患者的诊断标准
改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)2012年制定的AKI诊断标准已得到普遍认可，然而妊娠期肾血流量和肾小球滤过率增加约30%～50%，妊娠期女性血肌酐、尿素氮和尿酸正常值仅为同龄非妊娠期女性的60%～70%，非妊娠期患者AKI诊断标准尤其血肌酐升高绝对值并不完全适用于妊娠期患者。2019年美国妇产科医师协会(ACOG)在其发布的“妊娠期高血压和子痫前期指南”中将妊娠期“肾功能不全”定义为血肌酐>1.1 mg/dl(96.2 μmol/L)或血肌酐水平升高≥基础值2倍，缺乏足够临床证据，且没有明确时间限定。
二、妊娠期AKI患者病因和发病机制
严重妊娠反应、感染性流产等引起的血容量不足、脓毒血症是早期妊娠期AKI的常见原因，先兆子痫、胎盘早剥、产后大出血等因素则为中晚期妊娠期AKI的常见原因。肾前性妊娠期AKI患者主要由血容量不足、心力衰竭所致肾缺血导致，随着妊娠期女性生活条件、医疗可及性的提高，其发生率逐步降低；肾性妊娠期AKI患者大部分是由肾前性进展为ATN甚至ACN，少部分由溶血尿毒综合征(HUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)及先兆子痫(PE)、溶血-肝酶升高-血小板减少(HELLP)综合征、妊娠急性脂肪肝(AFLP)等引起(表1)。随着妊娠期女性大龄化及存在潜在高血压、糖尿病、肾脏病等基础疾病，肾性妊娠期AKI发生率逐渐升高。
表1 妊娠期AKI患者不同时期常见病因
三、TMA
TMA是以内皮细胞损伤、微血管内血栓形成为病理特征的一组疾病，主要表现为微血管病性溶血性贫血(MAHA)、血小板减少及微血栓引起的神经系统、肾脏、心脏等器官受累。根据发病原因TMA可分为原发性、感染性、继发性[多继发于系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫性疾病]。根据疾病范畴TMA可分为狭义TMA(包括TTP和HUS)和广义TMA(包括PE、HELLP综合征、AFLP)。TTP患者血管性血友病因子裂解酶(简称ADAMTS13)活性降低或出现ADAMTS13抗体，不能有效剪切血管内皮细胞vWF因子；HUS患者则主要是补体H因子、I因子等水平降低或者抗体产生，不能有效阻断补体C3、C5，过度激活和膜攻击复合物“C5b-9”形成，造成内皮细胞损伤。二者最终都可引起血小板聚集导致微血管血栓形成、机械性破坏红细胞形成微血管病性溶血、乳酸脱氢酶(LDH)、胆红素升高及微血栓引起的肾脏、神经系统损害等。典型TTP表现为“五联征”，即发热、严重血小板减少、MAHA、神经精神损伤及肾损害，典型HUS表现为“三联征”，即MAHA、溶血性贫血、肾损害。临床上，TTP和HUS常常相互交织，难于鉴别，有学者建议将其合称为TTP-HUS。
四、妊娠及产后TMA
妊娠过程中女性凝血功能和补体活化水平逐渐加强，妊娠中晚期达到高峰，产后逐渐恢复至妊娠前水平。其中,vWF因子水平和补体C3等水平升高导致ADAMTS13活性降低或补体H因子、I因子水平相对不足，诱发潜在基因缺陷患者出现TMA临床表型；同时，妊娠过程中机体免疫的变化诱发抗ADAMTS3抗体、抗H因子抗体或抗I因子抗体的产生进而介导获得性TTP或HUS的发生。与TTP不同，70%～80%的HUS患者发生在产后，可能与生产过程中补体活化有关。产后大出血是引起AKI甚至多脏器损害的主要原因之一，部分患者伴有TMA，可加重AKI或多脏器损害，先兆子痫、胎盘早剥、羊水栓塞等是其共同的危险因素。如果贫血、血小板减少、LDH和(或)胆红素水平升高呈现一过性，可能与上述因素干扰ADMATS13或补体H因子等功能有关；若呈现持续性，则提示患者可能存在遗传性基因缺陷，预后较差。
五、妊娠期AKI患者伴发TMA的诊断和鉴别诊断
孕产妇AKI患者伴发TMA的诊断大致同非妊娠、未合并AKI患者。如患者出现典型“三联征”或“五联征”，外周血涂片中破碎红细胞≥15%，LDH、胆红素水平升高，临床可初步诊断为TMA；如血ADAMTS13活性显著降低或抗体阳性，则可确诊为TTP；如血补体H因子、I因子水平降低或抗体阳性，则可确诊为HUA。如各项指标均正常，但患者血小板和红细胞计数逐步降低，血LDH、胆红素水平逐步升高，外周血涂片中破碎红细胞比例增加，则需动态观察以排除TMA；即使未检测到血小板、红细胞、破碎红细胞、LDH等上述变化，妊娠期AKI患者整体病情稳定2周后，少尿不见恢复，血肌酐无改善，仍需考虑肾脏局部TMA的可能。肾脏穿刺病理检查有助于诊断TMA及是否伴有ATN等。但由于肾功能异常、血小板减少等出血风险，只能在病情允许时开展，使肾脏病理诊断的及时性和准确度受到限制。
有些临床特征可能有助于妊娠期AKI患者伴发TMA的诊断及其与HELLP综合征等鉴别。妊娠中晚期AKI患者持续性血小板减少(<50×109/L)应高度怀疑TTP；妊娠晚期甚至产后严重AKI患者，无论是否有先兆子痫或产后大出血，均需高度怀疑HUS。HELLP综合征常出现在妊娠中晚期，可出现轻度溶血和血肌酐水平升高，转氨酶水平升高较为严重，终止妊娠即可恢复；AFLP通常表现为急性上腹痛，淀粉酶升高、胆红素升高、凝血功能异常较为显著，患者甚至可出现肝昏迷。见表2。
表2 妊娠期TMA的鉴别诊断
六、妊娠期AKI合并TMA的处理
妊娠期AKI患者若合并TMA，孕产妇及胎儿健康甚至生命均面临极大危险，需要多学科协作，积极处理。
1.终止妊娠：大多数情况下妊娠合并TMA患者应考虑尽快终止妊娠，如合并AKI，则终止妊娠更加急迫。终止妊娠有助于缓解子痫前期/子痫、HELLP综合征、TTP、HUS各种妊娠相关TMA，进而稳定和改善AKI。由于TTP在妊娠中晚期加重，HUS好发于妊娠中晚期甚至产后，妊娠合并TMA患者即使出现暂时临床缓解，最好在36～37周终止妊娠。研究显示，终止妊娠时间超过37周，TMA相关症状可能迅速恶化且易复发。
2.血浆置换：孕产妇怀疑合并TMA，无论肾功能是否异常，留取血样用于开展必要检测如可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)、胎盘生长因子(PLGF)、补体H因子和I因子及其抗体、ADAMTS13活性及其抗体，应尽早接受血浆置换治疗，且最好采用全血浆置换液。
3.血浆治疗：妊娠疑似TMA患者，如血浆置换未能及时到位，应考虑输注血浆尤其是新鲜冰冻血浆。对于基因缺陷TTP患者，输注新鲜血浆补充ADAMTS13活性可改善病情，但停止血浆治疗易导致病情反复，需规律血浆治疗以维持临床缓解，保持血小板和LDH正常。终止妊娠后，仍需血浆置换或血浆治疗，直至血小板和LDH维持正常时间>2周。
4.依库珠单抗(Eculizumab)治疗：目前，妊娠合并HUS患者仍采用血浆置换或输注血浆治疗，但仅约50%患者有效，且与未接受血浆置换治疗患者相比其发生终末期肾脏疾病(ESRD)的风险差异无统计学意义。依库珠单抗可结合补体C5，阻断膜攻击复合物的形成，已成功用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿，证实妊娠期使用该药相对安全。尽管缺乏严格的大型随机对照研究，许多观察性研究显示依库珠单抗可缓解90%以上孕产妇HUS患者血液学改变和肾功能异常。
5.糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗：既往对于妊娠合并TMA患者，无论是否存在AKI，均给予短时间中、大剂量激素和免疫抑制剂治疗。随着对TMA发病机制的认识，目前针对抗ADAMTS13、补体H因子及I因子抗体阳性的患者，尽管缺乏足够的临床证据，但在血浆置换的基础上仍可予以短时间、中等剂量的激素治疗。
综上所述，孕产妇AKI并不常见，妊娠期AKI合并TMA的发生率相对更低，但随着高危妊娠患者的增加，呈现上升趋势。AKI和TMA相互交织，严重危及孕产妇及胎儿的健康和生命。对孕产妇AKI患者，应及早发现TMA特征性表现，尽早开展ADAMTS13及补体H因子等水平或抗体检测。如怀疑合并TMA，应尽早启动血浆置换或血浆输注治疗；如确诊HUS，可给予依库珠单抗治疗，缓解AKI及其他靶器官损害。
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