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已知有致突变致癌性的杂质：包括具有足够遗传毒性作用机制数据的动物致癌物和人类致癌物。这类物质的致突变和致癌性实验结果为阳性，但只有在超过一定限度才产生毒性效应。对于有足够致癌性数据的物质，可以直接采用已公布的测定数据制定限度标准，或根据动物致癌性强度数据，采用线性外推法计算人体可接受摄入量；对于有明确遗传毒性阈值的物质，可以参照 ICH Q3C 的方法，根据相关动物实验的“未观察到效应水平”（NOEL）或“观察到有害效应的最低水平”（LOAEL），计算“每日允许暴露量”（PDE）。 已知具有致突变性但致癌性未知的杂质：这类物质通常在体外遗传毒性实验中为阳性结果，如细菌回复突变实验、染色体畸变实验，但是啮齿类动物的致癌性数据未见报告。在缺乏体内关联信息时，通常体外基因毒性物质也被假定为体内诱变剂和致癌剂，但由于缺乏产生生物学意义的阈值数据，安全暴露水平无法确定，因此在欧洲 EMA 发布的《基因毒性杂质限度指导原则》中引入了“毒理学关注阈值”（TTC）的概念，为无法确定暴露水平的基因毒性杂质提供一个可接受的摄入水平，通常认为摄入量在低于此水平时患癌的风险将远低于正常风险水平，经过对多个致癌性物质的致癌能力概率分布进行分析验证，得到适用于大多数致癌物质的 TTC 估值为每人 1.5μg·d-1。因此对于无法确定阈值的基因毒性杂质，通常认为人每日摄入量低于 1.5μg 时，诱发癌变的风险是可以接受的。一些特殊的不宜采用 TTC 评估的杂质，如果在体外遗传毒性实验中呈阳性结果，也可以采用一些反应机制相似或具有预期靶组织暴露的体内试验（如微核试验、体内基因突变试验、彗星试验等）进行关联性研究，为设定限度指标提供数据支持。 含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质：警示结构的重要性在于提示可能存在的基因毒性和致癌性，为进一步安全性评价和制定控制策略指明方向，但具有警示结构并不一定具有基因毒性，因此对这一类杂质，需要通过毒理学方法来评价，通常采用细菌回复突变实验检测分离的杂质或杂质与药物活性成分的混合物，如果实验结果为阴性，可按照一般杂质控制，如果细菌回复突变实验显示警示结构具有基因毒性，可采用 TTC 来确定限度，必要时根据体外实验的阳性结果追加合适的体内试验进一步验证。 例如，对于细菌回复突变实验在非 S9 代谢活化条件下出现的阳性结果，可采用 Pig-a 基因突变实验来检测直接作用的致突变物，或采用微核试验检测直接诱变剂和染色体断裂剂；如果细菌回复突变实验的阳性结果仅出现在 S9 代谢活化条件下，且推测该杂质可在肝脏诱导大的加合物，可采用大鼠肝脏程序外 DNA 合成实验；如果已有信息表明杂质具有导致 DNA 前期损伤的化学结构特异性作用，如形成碱基不稳定位点或单链断裂，可选择彗星试验。 警示结构与药物活性成分相关的杂质：所含警示结构与药物活性成分的结构相同，或与药物中结构相关化合物的警示结构相同，此类杂质如果已有数据或实验证明该警示结构无致突变性，则按一般杂质控制，不需要对杂质进行毒理学实验。 致癌风险高的特殊杂质：另外有一些特殊物质，在长期毒性研究中有确切致癌性证据，或在国际认可的数据库中被列为高风险致癌物，如黄曲霉素类、N-亚硝基物和偶氮类化合物，它们的摄入量在低于 1.5μg·d-1 时仍有非常高的致癌风险，因此使用通常的 TTC 值来评估并不合适，需要建立特定的风险评估方法，具体问题具体分析。
根据TD50线性外推法计算 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的可接受摄入量：NDMA 被列为 2A 类致癌物，对动物致癌证据充分，对人的致癌风险较高。根据致癌性数据库提供的数据，计算出人对 NDMA 的可接受摄入量，再结合药品的每日最大用药量，得到杂质的控制限度。 根据“未观察到效应水平”计算苯胺的“每日允许暴露量”：苯胺为一种已知的动物致癌物，且致癌性存在阈值。采用相关动物实验的未观察到效应水平来计算每日允许暴露量，使用不确定因子进行计算。
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学如逆水行舟，不进则退；
心似平原走马，易放难收。
