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临床试验用药品质量影响受试者安全和药物的临床试验结果,其制备应当遵循《药品生产质量管理规范》的要求。历时4年，2022年05月27日，国家局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录（2022年第43号）（下文简称《附录》），紧接着国家药品监督管理局食品药品审核查验中心也发布了配套文件《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录相关问答。
上述两个文件可谓是指导临床试验用药品生产的葵花宝典，话不多说，接下来我们直入主题，一览临床试验用药品的共性问题、常见问题以及重点问题（说不定能直接命中你心里想的那个问题）。
以在中国境内药品上市注册为目的的药物临床试验，其临床试验用药品制备应当遵循《附录》。
临床试验用药品制备遵循的GMP究竟怎么个like法，也终于有了比较明确的说法。
适用范围：试验药物、安慰剂的制备，已上市药品作为对照药品或试验药物时，其更改包装、标签的；此外，为了满足设盲需要，添加矫味剂等改变对照药品等情况的；临床试验用药品所用原料药。（Tips：《附录》中“临床试验用药品”沿用《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中的“试验用药品”的概念。）
承认临床药品的特性之一，就是对质量控制指标和方法的研究需要进一步深入。应当结合临床试验用药品的制备和质量控制的特殊性，以及其不同研发阶段的特点和临床试验设计的要求等，对临床试验用药品进行相应的控制，在保证受试者安全且不影响临床试验质量的前提下，《附录》对临床试验用药品的制备和质量控制作出了相应的特殊规定，包括原则、质量管理、人员、厂房、设施和设备、物料管理、文件管理、制备管理、质量控制、放行、发运、投诉与召回、收回与销毁等方面。
早期临床试验用药品的厂房、设施和设备的确认，可根据临床试验不同阶段，基于风险评估进行，通常不需要按照商业化生产完成全部的确认工作。
临床试验用药品的制备厂房，不一定属于取得《药品生产许可证》的药品生产企业，但应当符合《药品生产质量管理规范》及相关附录的基本要求。
解读：国家药监局药审中心关于发布《M4模块一行政文件和药品信息》的通告（2020年第6号）中规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的《药品生产许可证》申请临床试验的，应提供其临床试验用药物在符合药品生产质量管理规范的条件下制备的情况说明。（非常重要的知识点，不提交，且未按照要求进行承诺，大概率会被补正。详见文章：CDE化药新药IND注册：M1行政文件和药品信息如何准备？）
临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品等共线生产时，应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性，结合品种的适用人群、给药途径、受试者的风险等因素，进行可行性评估。共线生产时，可采取阶段性生产方式
解读：所谓阶段性生产，是指将品种集中在一个时间段生产，不要和其他品种反复交叉生产。涉及到可能需要阶段式生产的情况主要有如下两种：（1）潜在高活产品(1μg/d<PDE<10μg/d或OEB为4级)，可以与普通品种共线生产，但要采取有效的控制措施，防止污染和交叉污染；（2）对于均为高活产品的，可以共线生产但应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施尽可能分阶段生产，使用专用设备等措施）。
申请人应当建立临床试验用药品档案并随产品开发持续更新。该档案是临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行、发运等相关活动的一组文件和记录，《附录》明确了档案至少应当包含的内容和保存期限。对临床试验用药品制备的处方工艺和操作规程、质量标准和检验规程等文件，不要求一步到位，但应尽可能全面体现已掌握的产品知识，至少涵盖当前研发阶段已知的或潜在的临床试验用药品的关键质量属性和关键工艺参数，并且在药物研发的不同阶段进行评估，必要时进行更新。临床试验用药品档案可以采用原始文件的核证副本，其保存形式可以是纸质的，也可以是电子的。
早期临床试验阶段，试验药物的生产工艺尚不能完全确定的，应当通过必要的监测以保证符合质量要求。确证性临床试验阶段，其工艺验证其范围和程度应当基于风险评估确定，不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药品生产工艺验证。但是与受试者安全性相关的验证项目应当按相关技术要求进行验证，例如，临床试验用药品为无菌药品的，灭菌工艺或无菌生产工艺的验证应当遵循现行相关技术要求，确保其无菌保证水平满足要求。某注射剂采用除菌过滤工艺，注册批样品为在高校实验室洁净台上制备某注射剂。审评建议：本品无菌保证水平低，存在潜在安全性风险，建议完善后再申报，对于无菌制剂应提供灭菌工艺和无菌保证措施。
（详见：创新药I期临床试验申请Top7药学共性问题-系列1）。
临床试验用药品所用物料和成品的留样有哪些要求？
解读：临床批尤其是关键临床批样品，是必须进行稳定性研究的。是否需要按照上市申请的要求进行完整的稳定性研究，法规上并没有强制要求；一般参考ICHQ1等法规进行稳定性研究即可，同时需申请人从公司项目整体通盘去考虑临床批的稳定性该怎么设计。
如需变更有效期，临床试验用药品应当粘贴附加标签，附加标签上应当标注新的有效期，同时覆盖原有的有效期。粘贴附加标签时不得覆盖原批号或药物编码。粘贴附加标签操作应当按照申请人批准的操作规程进行，操作人员须经培训并批准，操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签应当在临床试验相关文件或批记录中正确记录并确保可追溯。申请人应当对附加标签操作的临床试验用药品进行质量审核。
经申请人评估后，可在开展临床试验的机构进行粘贴变更有效期的附加标签操作。文章信息源于公众号Susan法研社，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。
学如逆水行舟，不进则退；
心似平原走马，易放难收。
