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前置注册检验是《药品注册管理办法》落实改革举措、巩固改革成果的体现，是对申请人释放的政策红利。申请人应充分认识到《药品注册管理办法》允许注册检验前置于药品上市许可申请受理前，但仍然是以支撑上市审评为目的，应提前做好药品注册申请的各项准备工作。只有这样，才能真正享受到政策红利，进而加快药品上市速度。
按照《药品注册管理办法》《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》(2020年版)（以下分别简称：《办法》《规范》）相关要求，在上市申请受理前，申请人向中检院或省级药品监管部门提出前置检验；在上市申请受理时或审评中，由国家局药品审评中心启动注册检验（上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验）。
按照《规范》要求，药品注册检验分为前置注册检验、受理时注册检验和审评中注册检验。对于已申请前置注册检验的，申请人应将受理信息告知药品审评中心，药品审评中心将不在上市申请受理时发起注册检验，药品检验机构也不再受理相应检验申请。
申请人在完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证后，可向中国食品药品检定研究院或省级药品监管部门提出药品注册检验申请。
申请人应当向其自身或生产企业所在地省级药品监管部门提出抽取样品。申请省级药品监管部门在收到申请后的５个工作日内按规定要求组织抽取样品并封签，同时出具抽样记录凭证。申请人根据药品注册检验分工，向相应药品检验机构提出申请，将封签样品及抽样记录凭证、注册检验所需资料及标准物质等按规定送至相应药品检验机构。
讨论与建议1：关于前置注册检验的样品应为商业化规模生产的问题
在这一点上，我国的法规与国外相关要求存在较大差别。欧美药监机构的原则是，除了工艺规模对产品质量有重大影响的产品，例如生物制品，应当在注册时完成工艺验证外，其余产品可以在商业化批次产品上市销售前完成商业规模的工艺验证。而我国的法规把商业规模生产工艺验证的要求不分产品地前移到了注册申请前完成。在我国加入ICH，逐步与国际接轨的大背景下，此差别对于全球同步研发的产品，尤其是化学药1类创新药，有可能严重影响全球同步上市的进程，同时也严重降低了前置注册检验的意义和价值。为此，建议对于境外生产的全球同步研发的化学药1类创新药，接受申请人用非验证批次的具有商业规模代表性的样品(例如稳定性批次样品)申请前置注册检验，同时对《办法》 和《规范》的相关规定进行修订。
分析与建议2：前置注册检验优劣势分析
优势：
避免剩余有效期不足以支撑受理后送检：对于需要做确证性临床的产品（新药、仿制药），从工艺验证批次（通常确证性临临床使用工艺验证批次）生产到完成临床需要较长的时间；此外，由于项目研究中出现的其他意外情况，导致无法在稳定性6月就进行上市许可证申请的，因此在送检时有可能不能满足180个工作日剩余效期的要求，面临着在报产时需要重新生产三批商业化规模批次用于注册检验的风险。（但有的省份需要生产许可证办理好BC证，才可进行前置注册检验，很可能无法提前太多时间完成注册检验，因此需要结合每个省份的政策进行充分考量。例如河南省就有上述的要求，如下图所示）
避免因受理后注册检验周期问题导致审评周期延长：若申请人未按时限要求送检，检验时限从样品受理开始计时，有可能影响报告发送，并影响最终的审评进度。
风险：
资料一致性问题（详见问题4）：前置注册检验要求提交的资料应与上市许可申请时的资料一致。前置注册检验只能申请一次，且只能首次注册时申请。（对于药品上市后变更中提出的补充申请，是否需要做注册检验，须由药审中心判定和启动，因此前置注册检验不适用于补充申请。）
二次检验效期不足：如果前置注册检验进行的过早，有可能申请上市期间审评需二次检验时样品已过期。如涉及到二次检验，原则上二次检验应与首次注册检验一样。因此需关注首次注册检验用样品足够，且样品有效期能够满足二次检验的时限要求。
申请药品注册检验所提交的资料是否应当与上市许可申请时提交资料的相应内容保持一致？
应当保持一致。根据《办法》《规范》的相关要求，申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容保持一致。在药品注册检验过程中，申请人不得自行变更药品检验机构、补充或变更资料和样品等。
分析与讨论：药品注册检验资料与药品上市许可申报资料的一致性问题
笔者认为，前置注册检验是否需要资料完全一致值得商榷。特别是对于全球同步开发的产品，其药品通用技术文件资料中的部分项目，例如模块1(行政文件和药品信息)中的1.0（说明函）、1.2（申请表）、1.3.1（说明书）、1.3.2 （包装标签）等通常在临近提交上市申请时才能最终确定，难以在申请前置注册检验时做出资料一致性声明。因此，与注册检验不直接相关，不会对产品质量产生影响的资料（例如稳定性试验总结）的完善或更新，可以不必强求一致。
建议将声明修改为“前置注册检验申请人应声明所提供的资料可以支持药品上市申请，若在提交上市申请时有资料的完善或更新，其变更不会影响产品质量”。
境内生产药品申请前置注册检验，申请人如何办理样品抽样？
对于符合条件的境外已上市药品，在国内临床阶段且未申报上市之前，是否可提出前置注册检验申请？
药物临床试验申请所需样品检验是否属于注册检验？
申请人能否在前置注册检验过程中补充提交批检验记录？
何种情形下，原料药可单独做注册检验？可否申请前置注册检验？
《办法》第四十三条第二款规定，仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。《规范》明确，仿制境内已上市药品所用的化学原料药，可以单独申请药品注册检验。也就是说仿制境内已上市药品所用的化学原料药，申请单独审评审批的，可以申请前置注册检验。
申请前置注册检验的药品提交上市许可申请的时间
对于已申请前置注册检验的药品，申请人无需等待收到检验报告再提交上市许可申请，只需在申请上市许可时告知药审中心已申请前置注册检验，并将注册检验接收通知书连同申报资料一并提交，待收到前置注册检验报告后，及时将检验报告提交至药审中心。
收到前置注册检验报告后，申请人应如何处理?
《规范》明确指出，对于前置注册检验，中检院等药品检验机构在完成检验后，药品注册检验报告将发送给申请人而非药审中心（由申请人寄送至CDE）。建议申请人收到前置注册检验报告后，首先评估是否需要根据标准复核意见修改质量标准。如确需修改，应将根据标准复核意见修改后的质量标准、修改说明，以及相关支持性研究数据连同前置注册检验报告一并报送药审中心；如认为无需修改，也应说明理由。
前置注册检验申请人是否需要与上市许可申请时的申请人一致？
根据《药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行）》要求一致。但是在实际执行过程，依然面临着在上市申请前申请人发生转让的情况。因此，结合实际情况，对于前置注册检验申请人与上市申请的申请人不一致，可以在上市许可申请时提供在申请前置注册检验后所进行的申请人变更的协议，保持所提供的证据链的完整和时间逻辑性即可。
参考文献：
1.薛晶等.结合药品注册检验受理常见问题解读与之相关规章[J]. 中国药事，2022，10（36）：1110-1116.
2.中检院检验业务常见问题解答（第一期），2024.
3.中国食品药品检定研究院.药品注册检验工作程序和技术要求规范（试行），2020.
4.国家药品监督管理局. 药品注册管理办法，2020.
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