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[摘要] 通过收集美国FDA网站公布的批准前检查相关法律法规,研究美国FDA药品批准前检查(preapproval inspection, PAI)的发展历程,重点对美国FDA药品批准前检查合规项目手册及其修订过程进行分析讨论。美国FDA基于风险和科学逐步完善批准前检查合规项目手册,以确保上市产品的安全有效和质量可控。建议在进行药品注册现场核查时,可从全生命周期的考量出发,确定核查要点,同时强化风险管理意识,加强交流和协作,提升药品注册核查的质量和效率。
为保证人民用药安全,确保上市产品的安全有效和质量可控,美国FDA从20世纪90年代开始进行注册批准前检查(preapproval inspection, PAI),至今已有30多年的历史,PAI由药品审评和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)发起,监管事务办公室(Office of Regulatory Affairs, ORA)执行。为了指导检查员开展药品生产设施的PAI,美国FDA制定了PAI合规项目手册(Compliance Program Guidance Manual 7346.832 Preapproval Inspections, CPGM7346.832)
1 美国FDA PAI发展历程
1.1 PAI的由来
1984年,美国通过的《Hatch-Waxman法案》,又名《药品价格竞争与专利期补偿法》,在给予专利药专利期延长和法规独占期补偿的同时,也为仿制药提供了简化申请的途径,仿制药产业方兴未艾。在利益的驱使下,一些制药企业为抢首仿,不惜造假和/或编造申报资料数据。许多仿制药生产商未开展或采用参比制剂代替自制制剂进行体内生物等效性试验,行为极其恶劣。与此同时,部分制药企业为了独占市场,拖延竞争对手产品上市,贿赂美国FDA官员使其延迟或加速产品审批。为应对上述问题,美国FDA在中-大西洋地区首先实施了药品注册PAI,并于1990年10月发布了第1版CPGM 7346.832 PAI
1.2 PAI发展历程中的重大变革
自CPGM 7346.832实施以来,药品注册PAI逐步发展为基于风险、从产品本身出发的全生命周期的管理。随着发展和理念的转变,CPGM 7346.832 PAI合规项目手册也在不断修订完善。以下主要从检索到的几次重大的修订来阐述其发展历程。
与20世纪90年代中期相比,美国FDA收到的新分子实体和生物制品许可申请的数量急剧下降,而仿制药申请数量却在稳步上升,为了鼓励企业改变投资方向和强化创新,2002年美国FDA发起了一项为期2年的倡议,即“21世纪GMP,一种基于风险的方法”
2005年,美国FDA收到Able质量控制实验室人员的投诉举报,称Able Laboratories存在数据可靠性问题。该企业此前已接受过7次PAI,且均未发现任何伪造的证据。美国FDA通过对Able Laboratories电子数据的检查,发现其存在严重的数据可靠性问题
随着制药行业的不断发展,审评审批中存在的问题也日益突出,CDER和ORA的交流不畅及反馈程序复杂,使得检查或重新检查后合规状态的更新速度缓慢,进而影响了产品批准与上市的时间。2017年9月,美国FDA发布了《人用药设施评估和检查计划综合运营方针(ConOps)》
受全球新型冠状病毒肺炎疫情流行等因素影响,2020年起美国FDA监管效率降低。对制药企业,尤其对生产API和制剂的工厂产生了重大的影响,甚至影响了药品的可及性。美国政府问责办公室呼吁美国FDA考虑现场检查的替代方法以解决积压问题。2021年美国FDA发布了《设施远程评估指南》
2 分析与讨论
2.1 检查目标和范围
随着行业的进步,CPGM 7346.832的检查目标也在不断适配修订,重心由CGMP合规性过渡到产品本身,并基于风险确定PAI的检查范围,开展针对性的检查(见表1)。CPGM 7346.832在每个检查目标项下列举了包括检查思路、重点、可能存在的问题及检查依据等方面的建议。如目标3数据可靠性,建议从关键数据出发,关注异常事件及企业采取的措施,分析引起数据可靠性的原因,进而发现企业在风险识别、分析和控制上的不足,窥一斑而知全豹。
为适应医药行业不断发展的需要,国内药品注册核查的目标也在不断迭代修订。根据我国新版《药品注册管理办法》
2.2 检查方式
受全球新型冠状病毒肺炎疫情的影响,2022年10月实施的CPGM 7346.832增加了RIE的检查方式,以期应对形式复杂的环境变化。某些情况下,美国FDA可能会选择RIE或在PAI之前进行RIE,RIE的结果可用于支持上市申请和补充申请,为按时限完成PAI提供了多一层保障。在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间,核查中心也创新性地利用中国制度的优势,采用了联合各省级药品监督管理局的方式共同开展药品注册核查。同时采用远程非现场的方式对部分品种进行了境外非现场检查,通过检查对JW Life Science Corporation的脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液、UCB Pharma S.A.的左乙拉西坦注射用浓溶液和GlaxoSmithKline(Ireland)Limited的度他雄胺软胶囊采取了暂停进口、销售和使用的处理措施
2.3 结果判定
美国FDA的合规项目手册中列明了应签发483表格的缺陷项和判定为不通过的情形,指导检查员对发现的问题的严重情况进行分析和认定。对于需CDER进一步评估的情形或问题,ORA会给出暂不批准的建议,待企业通过有效的纠正与预防措施实现对风险的控制后,可能会更新PAI的建议,以促使企业更加重视存在的问题和不足,积极改进。国内的核查要点及判定原则列举了需要关注的内容以指导药品注册核查,针对注册核查中存在严重偏离药品生产质量管理规范等相关法律法规的情形,或存在严重的数据可靠性等问题且导致对药品质量评价产生影响时,认定为“不通过”。在现场核查过程中,可参考《药品生产现场检查风险评定指导原则》
2.4 风险传递
风险的识别、评估、控制、审核和沟通是质量风险管理程序的关键内容。如何通过有限的监管识别的风险来确保风险的控制是基于风险开展核查的核心所在。根据CPGM 7346.832,检查组在进行PAI时,如发现企业在CGMP合规性和数据可靠性等方面存在重大问题,可扩大检查范围至CPGM 7356.002药品生产检查涵盖的内容。如果在扩大检查期间发现了上述问题,提示该场地生产的所有产品均有潜在风险,ORA会建议CDER启用注册诚信政策(AIP)或者建议制定有因检查计划以进一步明确发现的问题及涉及范围。如发现在投诉处理和上报规程方面存在重大问题,可考虑根据CPGM 7353.001对上市后不良反应报告系统进行检查。根据PAI发现的问题采取扩大检查范围等措施,以传递并确认企业可能存在的系统性风险。
国内药品注册核查过程中,如果发现企业有违法、违规的情况,应及时移交当地药品监管部门处理,并在报告中予以专项说明。核查结束后,核查中心会通过“药品注册现场核查问题表”将检查组发现的问题及风险传递给省级药品监督管理局,使省级药品监督管理局除通过日常监管外,还可借助药品注册核查来识别辖区企业潜在的风险,监督企业及时落实整改措施。核查中心综合现场核查报告及省级药品监督管理局监督落实的整改情况等,将注册核查情况和核查结果反馈给国家药品监督管理局药品审评中心(简称药审中心),并提醒药审中心重点关注尚需进一步完善的问题,从而将药品注册核查的风险传递给日常监管的省级药品监督管理局和负责审评的药审中心,实现对已上市产品和其他在审品种的风险控制。药品注册核查发现的偏离生产质量管理规范的情形,如无合理解释而弃用记录和数据,或以其他方式选择性地使用记录和数据等问题,提示企业在整个质量管理体系方面可能存在不足,尤其是非品种因素的不通过情形,通常反映了已上市品种可能存在的严重风险,在现场核查过程中应予以重点关注,从而将单次核查识别的风险有效传递至被核查单位的其他品种,通过有限的监管辐射更大的范围,为基于风险的核查模型提供可靠有效的依据。
2.5 沟通交流
ORA和CDER在PAI的全流程上始终保持良好的沟通交流机制。根据ConOps
审评、核查和日常监管的密切沟通有助于核查前的风险识别、核查中的问题判定及核查后的反馈和落实。药审中心将识别的风险传递给核查中心,有利于核查中心基于风险确定核查场地、核查范围和核查要点,快速制定个性化核查方案,使检查组做到有的放矢,开展针对性的核查。核查过程中,良好的沟通可为检查组针对发现的重大问题或疑问提供更多的思路和解决途径,也便于监管部门及时采取措施。核查结束后,核查中心将需要提醒审评关注的内容反馈给药审中心,尤其是不通过的情形,以助力审评,使有限的资源得到最大化地利用。同时药审中心对核查发现问题的反馈可助力于核查中心加深核查发现问题对审评影响程度的把握和判定,适配核查的方向和内容,更好地发挥“眼睛”的作用。
2.6 全生命周期的考量
新修订的CPGM 7346.832
3 思考和启示
CPGM 7346.832自首次发布以来一直在不断修订和适配中,每次的修订均体现了监管部门对已暴露问题的态度、对可能发生问题的关注和重视以及监管科学性等方面的考量。国内的药品注册核查同样如此,齐齐哈尔第二制药有限公司假药事件、安徽华源公司欣弗事件、药物临床试验数据自查核查等
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