大家好，今天为大家推荐一篇发表在Cell上的文章，题目为“Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment”，通讯作者是来自北京大学化学与分子工程学院的陈鹏教授，研究方向为活细胞中的化学反应及探究人体疾病与免疫系统的互作关系；北京大学未来技术学院的席建忠教授，研究方向为肿瘤精准医学；中国医学科学院的康晓征医师，研究方向为食管癌的诊疗；南京大学的李颜教授，研究方向为肿瘤治疗与药物开发；北京大学第三医院的林坚研究员，研究方向为开发抗肿瘤创新药物。![]()
近年来，肿瘤免疫疗法的发展如火如荼，但现有策略仅仅针对于单一种类或至多两种的免疫细胞实现靶向，正交性低，难以应对像实体瘤这种复杂的肿瘤免疫微环境。并且现有的多数药物分子没有进行模块化的设计，难以拓展其应用场景。本文报道了一种基于三重正交linker（T-linker）的能够容纳多个治疗模块的嵌合体平台，能够实现在肿瘤免疫微环境中招募多种免疫细胞靶向肿瘤，并具有更好的广谱适应性。![]()
本文首先评估了不同生物正交反应对之间的交叉反应性，最终选择了DBCO和叠氮、BCN和四嗪以及来源于金葡中的转肽酶SrtA介导的转肽反应作为嵌合体平台的三个反应模块。构建完成后，作者测试了药物分子的生物相容性，发现当药物注射剂量达到50 mg/kg时，在小鼠体内几乎没有内毒性产生，说明具有较好的生物相容性。随后作者以上述平台为基础，添加三类靶向模块以实现肿瘤免疫微环境中的调控。第一部分用于招募T细胞和NK细胞等淋巴细胞，选择了anti-CD3、anti-CD16/NKG2D和CMV肽段等靶向模块；第二部分是髓细胞招募模块，选择了包括anti-PDL1、髓细胞上toll-like受体的激动剂等靶向模块；第三部分是用于靶向肿瘤细胞群，选择了诸如EGFR和HER2等肿瘤上高表达蛋白的抗体分子进行靶向。![]()
作者以EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC为例子，在肿瘤细胞、T细胞、DC细胞的三细胞共培养体系中评估其功能的有效性。实验结果发现在添加Multi-TAC后，T细胞免疫响应明显增强，并且诱导T细胞分泌多种炎症因子如IFN-γ和颗粒酶B。与双特异性嵌合体相比，Multi-TAC的抗肿瘤效果表现出2-4倍的提升。![]()
这种Multi-TAC在小鼠肿瘤模型上也得到了验证，使用人源的PBMC和HSC免疫细胞群都取得了良好的治疗效果，当且仅当三种正交的蛋白嵌合体同时存在时，才能保证肿瘤生长得到持续抑制。除此之外，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC在多种癌症患者样本中展示出较好的治疗效果，特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出优于PD-1/PD-L1检查点抑制剂pembrolizumab的疗效。总的来说，本文开发了一种三重生物正交的多模块靶向嵌合体平台multi-TAC，用于在肿瘤-免疫微环境中实现多种细胞的协同作用，能够同时靶向T细胞、树突状细胞、NK细胞等多种免疫细胞，提高免疫治疗效果。这种多模块嵌合体平台还可以针对不同的肿瘤微环境实现更加灵活的免疫调控，具有较好的广谱适应性。本文作者：SHL
责任编辑：ZF
原文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01198-X
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.016
![]()
