Angew. Chem. Int. Ed. | MicroRNA触发的pre-PROTACs用于细胞选择性和受控蛋白质降解
学术
2024-10-22 15:22
北京
大家好，今天给大家分享一篇发表在Angewandte Chemie上的文章，文章题目是“MicroRNA‐Triggered Programmable DNA‐Encoded Pre‐PROTACs for Cell‐Selective and Controlled Protein Degradation“，通讯作者是来自南京大学化学化工学院的张晶晶副教授，他的课题组主要研究方向是便携式体外诊断器件的开发、PROTAC分子开发与应用，以及基于核酸的活体成像探针的开发。 蛋白质水解靶向嵌合体（PROTACs）技术是近年来新兴的治疗策略，通过泛素-蛋白酶体系统将靶蛋白泛素化，将疾病相关蛋白靶向降解。与传统的技术相比，PROTACs能够靶向原先难以使用药物靶向的蛋白，且药物用量小，细胞毒性低。但是PROTACs在临床应用中也面临着肿瘤选择性较低和非肿瘤组织中蛋白降解的缺点，因此作者希望开发出一种技术能够选择性的激活和终止PROTAC介导的蛋白降解。 作者开发出了一个被称为miRiaTAC（miRNA-initiated assembled pre-PROTAC platform）平台，其基本原理是基于两个可修饰的发卡结构的DNA H1和H2，能够响应癌细胞中过表达的靶标miR-21，通过HCR形成聚合物。以Figure 1中给出的修饰为例，L1标记的H1能够招募靶蛋白BRD4，L2标记的H2能够招募CRBN E3泛素连接酶，在miR-21启动时L1和L2在空间上邻近，从而能够将靶蛋白多泛素化，介导蛋白的降解。同时为了减少过度降解的副反应，作者在H2骨架中插入了两个光切割的linker，在365 nm光照条件下，linker断裂并导致dsDNA聚合物的分解，从而实现了蛋白靶向降解的可控调节。 开发出了该系统后，作者分别在细胞和小鼠层面检验了miRiaTAC技术的有效性。细胞层面上，经过该系统处理的MCF-7细胞的BRD4蛋白水平显著降低，增殖抑制并诱导了凋亡，而没有表达miR-21的HEK293T细胞的BRD4则没有被降解。同时小鼠水平上的实验显示miRiaTAC能够显著抑制小鼠体内的肿瘤生长。最后，作者增加了一种H1上的配体Pal，并通过调整两种配体的配比，实现了BRD4和CDK6的协同降解，证明了他们开发的miRiaTAC技术能够实现蛋白的多重降解。 总之，作者开发出了一种新的蛋白靶向降解平台miRiaTAC，能够精确控制癌细胞中靶蛋白的降解，并可以受到光的精确调控，提升了降解的特异性和效率，为癌症的治疗提供了一种新的策略。原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202415323文章引用：10.1002/anie.202415323
