今天分享一篇发表在JACS上的文章Development of Ribityllumazine Analogue as Mucosal-Associated Invariant T Cell Ligands。通讯作者是来自日本大阪大学的Sho Yamasaki教授、日本京都大学的Shinsuke Inuki教授和Hiroaki Ohno教授。
黏膜相关恒定T细胞（MAIT）是一种发挥重要功能的先天T细胞亚群，它可以识别抗原呈递细胞MHC1类相关蛋白1（MR1）所呈递的微生物来源的小分子配体并激活免疫功能。开发针对MAIT的高效且化学稳定的配体能够为后续的药物开发提供线索。在这篇文章中，作者们从已知天然配体5-OP-RU出发设计了一些新型衍生物，它们以核糖醇基蝶啶结构作为基础，具有良好的细胞激活效果以及化学稳定性。5-OP-RU可以通过a-亚胺羰基结构和MR1 Lys43形成席夫碱结构来发挥调节功能，但它的化学稳定性较低，容易水解环化失去功能。此前有研究者使用碳原子取代了结构中的两个氮原子或者加入保护基团的方法，提高了5-OP-RU的稳定性。而本文中作者是从原配体热力学稳定的环化产物RL-7-Me结构出发，对其中双环结构进行了调整，并引入原配体中反应性的羰基基团，初步设计了6种衍生物。作者在Hela MR1和TG40 MAIT-TCR共培养细胞模型上检测了衍生物对T细胞的激活效果，其中具有单个羰基的哌嗪环结构的配体4表现出比初始RL-7-Me更高的活化效果。对配体4进行进一步分析和衍生后，作者发现在双环7号位进行衍生或者在反应性羰基周围加入影响立体结构的基团都会显著损害配体活性。他们对配体4和一种保持活性的优化后配体35的功能进行了比较，发现两种衍生物都能够以MR1依赖的方式有效激活T细胞，在不同溶液环境中保持了较高的化学稳定性。后续，作者解析了配体4、MAIT TCR（A-F7）、hMR1的三元复合物的结构。配体4通过席夫碱形式和Lys43共价连接，结合在MR1的配体结合口袋中，而哌嗪环上的羰基和MR1的Tyr62有相互作用，这对配体4的活性至关重要；MAIT TCR（A- F7）的Tyr95则在同一口袋内分别与配体4的核糖醇基、MR1的Tyr152形成氢键作用，从而实现三元复合物。相比初始的5-OP-RU，配体4的核糖醇基缺少和Tyr152的相互作用，这也可以解释配体4相比初始结构活性较低的特征。最后，作者证明了配体4能够成功激活人PBMC细胞中的MAIT细胞，同时能够增加和抗原共刺激时产生的免疫反应。这些结果说明了配体4对免疫系统的激活作用。总之，本文作者通过构效关系研究开发出了稳定有效的MAIT细胞配体，为后续的配体开发设计提供了新的见解。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c12997原文引用：https://doi.org/10.1021/jacs.4c12997
