大家好，本周介绍一篇发表在JACS上的文章，题目为“Polyvalent Aptamer Nanodrug Conjugates Enable Efficient TumorCuproptosis Therapy Through Copper Overload and GlutathioneDepletion”，通讯作者是来自上海交通大学的谭蔚泓院士和杨宇研究员，研究方向包括核酸适配体、纳米药物等。
肿瘤铜死亡疗法具有效率高、耐药性低等优势，但内源性的铜离子浓度不足以启动铜死亡途径，且肿瘤细胞中高表达的GSH对Cu+具有一定的螯合作用，阻碍了Cu+与TCA循环中脂酰化蛋白的螯合。因此，作者希望开发一种“开源节流”的协同策略，同时促进线粒体内的铜过载和细胞内的GSH耗竭，用于肿瘤的铜死亡疗法。在诱导剂的选择上，作者利用H2O2以及铜死亡诱导剂伊利司莫(Elesclomol)均能够与Cu2+配位的性质，在一锅中合成了CuPEs纳米点。在递送载体的选择上，作者设计了同时编码上皮细胞粘附分子(EpCAM)的核酸适配体，以及Poly T序列的模板DNA。EpCAM在多种肿瘤细胞表面高度表达，Poly T序列则具有螯合铜离子的功能，经滚环扩增得到的长链多价核酸适配体有助于铜死亡诱导剂的有效负载和靶向递送。随后通过长链多价核酸适配体的Poly T序列与纳米点中铜离子的螯合作用，将二者结合起来，得到具有类似核小体结构的多价核酸适配体纳米药物偶联物。在注射给药后，该药物能够通过核酸适配体靶向肿瘤细胞，经过溶酶体降解后释放出伊利司莫、Cu2+和H2O2。一方面，伊利司莫能够将外源性和内源性的Cu2+转运到线粒体中，从而引起铜过载。线粒体中过多的Cu2+会转化为Cu+，导致脂酰化的DLATs低聚，引起蛋白毒性应激反应；另一方面，Cu2+能够与肿瘤细胞内高表达的GSH反应生成Cu+，Cu+与药物释放的H2O2发生类Fenton反应，生成·OH自由基，进一步消耗GSH，减少其对Cu+的螯合。两种过程协同进行，促进肿瘤细胞铜死亡的发生。此外，铜死亡能够诱导免疫原性细胞死亡，进而激活肿瘤免疫反应，提高治疗效果。之后，作者评估了这一疗法的效果。给药后，药物以较高的特异性富集在肿瘤组织中，并且小鼠的肿瘤体积及质量显著下降。淋巴结中DC细胞成熟率升高，CD8+ T细胞在肿瘤组织中的浸润增强，增殖性及效应性细胞的比例均上升，表明该疗法能够有效诱导免疫原性细胞死亡，从而增强对肿瘤生长的抑制效果。总之，本文开发了一种多价核酸适配体纳米药物偶联物，用于促进肿瘤细胞的铜死亡，并诱导免疫原性细胞死亡，实现精准高效的肿瘤治疗。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c06338文章引用：10.1021/jacs.4c06338
