大家好，本周分享一篇发表在Cell上的文章“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”，本文的通讯作者是北京大学的雷晓光教授、李毓龙教授以及首都医科大学附属北京佑安医院的陈煜教授，研究方向分别为天然产物合成、神经递质探针以及肝脏疾病的治疗。在本文中，作者揭示了胆汁酸衍生物通过激活G蛋白偶联受体而引发瘙痒的机制。
慢性瘙痒是胆汁淤积等肝病患者的常见症状，严重影响患者的生活质量。有研究表明胆汁酸激活人 G 蛋白偶联受体 MRGPRX4 （hX4） 与促进胆汁淤积性瘙痒有关。然而，具体的机制尚不清晰。在本文中，作者发现3-磺酸化胆汁酸（BA-3S）的积累与患者的瘙痒相关，而后通过解析DCA-3P与hX4的结构揭示了其激活机制，最终开发了奥贝胆酸（OCA）的类似物C7用于治疗肝脏疾病而不引发瘙痒。
首先，作者收集了瘙痒和非瘙痒患者的血浆样本，检测了血浆中28种类型的胆汁酸，其中发现瘙痒患者的BA-3S含量显著高于非瘙痒患者。BA-3S是BAs经磺基转移酶转化产生的一种胆汁酸衍生物，是人体中用于增加胆汁酸水溶性和解毒作用的一种普遍的代谢途径。这表明BA-3S在患者中的积累可能会促进瘙痒的症状。随后，作者又通过对hX4激活实验发现3-磺酸化胆汁酸表现出比游离胆汁酸更高的活性，其中DCA的衍生物DCA-3S的活性最高。
接下来，作者探究了hX4与DCA-3S结合时的结构。受到hX4与外源激动剂MS47134的冷冻电镜结构的启发，作者解析了DCA-3P与hX4的冷冻电镜结构。他们发现DCA-3P与MS47134相似都是结合在胞外域，但DCA-3P更加垂直的插入结合口袋，并且磷酸化的部分与hX4口袋中带正电残基相互作用，而中间的甾环部分与一些疏水的残基产生疏水相互作用，他们也通过计算模拟证明了DCA-3S也具有同样的结合模式。当将R82、R86、R95 和 K96突变后会显著降低亲和力，这也解释了磺酸化的胆汁酸与hX4结合能力更强的原因。
此前研究表明治疗胆汁淤积的药物OCA的作用机制是激活FXR从而降低脂肪酸和胆汁酸的含量，而瘙痒也是其常见的药物不良反应，因此作者随后探究了OCA对hX4的激活能力。他们发现OCA能够选择性地激活瘙痒受体 hX4，有效介导初级感觉神经元的激活。随后，为改善药物副作用，作者对OCA进行分子改造，他们去除了C3位羟基合成了衍生物C7，并证明了C7仍然能够激活FXR但缺乏对hX4的激活能力。
总的来说，作者揭示了胆汁淤积中BA-3S激活瘙痒相关受体hX4的分子机制，并发展了OCA衍生物C7用于缓解肝损伤的同时减轻其瘙痒副作用。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424011498
