【APSB论文】可吸入铜死亡纳米药物联合aPD-L1增强转移性肺癌免疫治疗效果
学术
科学
2024-09-14 17:15
北京
山东大学药学院赵忠熙教授团队，在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2024年第5期上发表了一种可吸入铜基金属有机框架（MOF）来有效诱导转移性肺癌铜死亡和重塑肿瘤免疫抑制微环境，并进一步结合抗程序性细胞死亡蛋白配体-1抗体（aPD-L1）以实现增强的肿瘤免疫治疗。
转移性肺癌是指身体其他部位的原发性肿瘤细胞侵袭扩散至肺部，是癌症患者死亡的主要原因。对转移性肺癌的治疗多采用手术、化疗和放疗。然而，由于手术切除不完全、化疗耐药和放疗耐受等原因，接受这些传统疗法患者的生存率仅为6%。与此同时，免疫治疗在转移性肺癌的治疗中受到广泛关注。但是由于肿瘤微环境（TME）中浸润免疫细胞的缺乏和免疫抑制细胞的积累，免疫治疗在转移性肺癌中面临着巨大的挑战。因此，开发一种有效针对转移性肺癌的免疫治疗策略是非常迫切的。![]()
最近发现的铜死亡是一种新型的肿瘤治疗策略，其是一种独特的铜依赖性细胞死亡形式。铜与三羧酸（TCA）循环中硫辛酸化蛋白结合，导致脂化线粒体蛋白聚集，Fe-S簇蛋白消失，随后引发蛋白毒性应激并最终导致细胞铜死亡。然而，肿瘤细胞内糖酵解作用和铜外排机制以及肺部药物积累不足严重限制了铜死亡的功效。因此，克服这些障碍以增强铜死亡是一个艰巨的挑战。此外，研究表明铜死亡可以诱发肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进DCs成熟和CD8+T细胞浸润。因此，可通过诱导肿瘤细胞铜死亡来增强转移性肺癌的免疫治疗效果。 基于此，赵忠熙教授团队构建了一种可吸入的铜基纳米平台（OMP），用于增强肿瘤细胞铜死亡并激发抗肿瘤免疫反应。首先，通过在铜基MOF中高效装载靶向丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的siRNA（siPDK）制备MP。随后将具有黏膜渗透作用的两亲性聚合物（OPDEA）涂覆在MP表面，得到OMP，实现药物在肺部的蓄积和长期保留。OMP被肿瘤细胞摄取后，在微酸性条件下降解并释放Cu2+，其被肿瘤细胞内丰富的谷胱甘肽（GSH）还原为有毒的Cu+，诱导铜死亡。随后，共同释放的siPDK沉默PDK1基因的表达，抑制肿瘤细胞糖酵解，降低细胞内ATP含量并阻断ATP7B（依赖ATP 提供能量并控制铜外排的主要输出蛋白）。这种综合作用可以使肿瘤细胞对OMP介导的铜死亡显著敏感。随后，OMP介导的铜死亡诱发ICD效应，释放DAMPs，增强DCs成熟，促进CD8+T细胞浸润，激发强大的铜死亡介导的免疫反应。更重要的是，OMP介导的铜死亡可以增加膜相关PD-L1（mPD-L1）的表达，并诱导肿瘤细胞分泌可溶性PD-L1（sPD-L1）。因此，OMP和aPD-L1联合给药可以重编程免疫抑制TME并实现增强的肿瘤免疫治疗。综上所述，该研究构建的可吸入铜基MOF（OMP）不仅显著诱导肿瘤细胞铜死亡，而且启动铜死亡介导的免疫反应，重塑免疫抑制性TME，并进一步结合aPD-L1以激发更强烈的免疫反应，这为转移性肺癌治疗提供了独特的视角。![]()
赵忠熙，山东大学药学院药剂学教授、博导、国家特聘专家，所领衔的创新团队主要从事肿瘤和呼吸系统疾病防治原创新药、高端制剂、特医食品、保健品的研究及产学研联合开发，其中抗肿瘤、抗肺纤维化等多个1类和2类新药已进入临床前开发阶段。![]()
Acta Pharm Sin B 2024；14(5): 2281-2297![]()
