这周的药物研发进展，在抗感染药物领域，德国科学家发现新型抗病毒化合物，吉利德科学公司发现新型病毒复制抑制剂；在神经/精神药物领域，Kissei制药公司发现新型Ox2R激动剂；在抗肿瘤药物领域，Arbella Therapeutics公司、Ono制药公司、中国医药研究开发中心、Teon Therapeutics公司、Dana-Farber癌症研究所、ORIC制药公司、Insilico医药香港公司、Amgen公司、Scorpion Therapeutics公司、Novorex公司、辉瑞公司、HotSpot Therapeutics公司和Prelude Therapeutics公司均有新型抗肿瘤化合物报道。
抗感染药物：
德国科学家发现新型抗新冠病毒化合物
德国Helmholtz传染病研究所、Tocris Cookson公司和吕贝克大学的研究人员发现蛋白水解靶向嵌合（PROTACs）化合物，其包含通过连接体与非结构蛋白3（nsp3；PL-PRO）（SARS-CoV-2；COVID-19病毒）靶向部分共价结合的蜡样蛋白（CRBN）配体，据报道可用于治疗严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染(COVID-19)。化合物一(Cpd TS-516 pg 79, claim 10; EN 1274429)可抑制SARS-CoV-2 PL-PRO的活性(IC50 = 10-25 mcM)。化合物二(C-10778-N pg 67, claim 10; EN 1274662)可抑制SARS-CoV-2 3C样(3CL)蛋白酶的活性(IC50 < 0.1 mcM)。该两个化合物对感染SARS-CoV-2病毒的非洲绿猴肾Vero E6细胞显示出抗病毒活性（EC50=4.4 mcM和1.7 mcM），导致斑块形成减少。（专利号：WO2024074849；WO2024074848）
WO2024074849
WO2024074848
吉利德科学公司发现新型病毒复制抑制剂
吉利德科学公司的研究人员发现4'-硫代核苷类似物，作为病毒复制抑制剂，据报道可用于治疗HIV感染。一化合物(Cpd 7 pg 85, claim 18; EN 1274769)可抑制人T细胞白血病MT-4细胞中HIV-1（IIIB）的复制（EC50＝0.018mcM），而对未感染的MT-4细胞没有细胞毒性（CC50＝24mcM）。雄性恒河猴口服7.5 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为25.14 h，AUC(0-168 h)为20.15 mcM.h；其三磷代谢产物的t1/2为43.1 h。（专利号：WO2024076915）
神经/精神药物：
Kissei制药公司发现新型Ox2R激动剂
Kissei制药公司的研究人员发现环戊烷化合物，作为食欲素受体2型(Ox2R; HCRTR2)激动剂，据报道可用于治疗嗜睡症。一化合物(Ex 50 pg 113, claim 8; EN 1274633) 对CHO-K1细胞中稳定表达的人OX-2受体显示出激动活性(10 mcM时激活率=110%)。（专利号：WO2024075825）
抗肿瘤药物：
Arbella Therapeutics公司发现新型EGFR/HER2抑制剂
Arbella Therapeutics公司的研究人员发现EGFR (HER1; erbB1)和/或HER2 (erbB2)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 48, Cpd 48 pg 187, claim 49; EN 1272973)对人A-431表皮癌细胞表现出抗增殖活性(IC50 > 500 nM)。该化合物对表达EGFR插入突变体的小鼠Ba/F3细胞显示出抗增殖活性(IC50 ≤ 100-500 nM)。（专利号：WO2024073745）
Ono制药公司发现新型ABHD6拮抗剂
Ono制药公司的研究人员发现单酰基甘油脂肪酶ABHD6抑制剂，据报道可用于治疗癌症、疼痛、神经、炎症、自身免疫和代谢疾病。一化合物(Ex 4 pg 79, claim 6; EN 1273442)对HEK-293细胞中表达的人ABHD6显示出结合亲和力(IC50 = 0.001 mcM)。该化合物可抑制GST标记的重组人ABHD6的活性(IC50 < 0.001 mcM)。（专利号：WO2024071398）
中国医药研究开发中心发现新型PARP-1抑制剂
中国医药研究开发中心的研究人员发现含氮杂环化合物，作为聚ADP核糖聚合酶1（PARP-1；ARTD1）抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 11, Cpd 11 pg 38, claim 17; EN 1273433)可抑制PARP1的活性(IC50 < 10 nM)，其选择性高于PARP2的活性(IC50 > 1000 nM)。该化合物对人结肠DLD-1（BRCA2-阴性）癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 ≤ 100-1000 nM)。雄性Wistar大鼠单次口服1 mg/kg，该化合物的AUC(0-t)为6889 h.mcg/L，半衰期(t1/2)为5.53 h。（专利号：WO2024067694）
Teon Therapeutics公司发现新型CD73抑制剂
Teon Therapeutics公司的研究人员发现杂环化合物，作为5'-核苷酸酶(CD73)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 10 pg 54, claim 26; EN 1273533) 可抑制CD73酶活性(IC50 = 0.31 nM和EC50 = 0.72 nM)。（专利号：WO2024076873）
Dana-Farber癌症研究所发现新型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶A-Raf共价抑制剂
Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶A-Raf（ARAF）的共价抑制剂，据报道可用于治疗癌症和黑色素瘤。一化合物(Ex 4 pg 29, claim 19; EN 1273236)显示出对ARAF的共价标记。该化合物可抑制ARAF对MEK的磷酸化作用(IC50 = 0.06 mcM)。（专利号：WO2024076929）
ORIC制药公司发现新型PLK4抑制剂
ORIC制药公司的研究人员发现丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PLK4(STK18)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 35 pg 112, claim 12; EN 1273047)可抑制PLK4的活性(IC50 = 0.34 nM)，其选择性高于Aurora激酶A 和B (IC50 = 727.22和2740.53 nM)。该化合物对人神经母细胞瘤CHP-134细胞显示出抗增殖活性(IC50 = 13.83 nM)。（专利号：WO2024076891）
Insilico医药香港公司发现新型ENPP1抑制剂
Insilico医药香港公司的研究人员发现二核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族成员1(ENPP1)抑制剂，据报道可用于治疗癌症和病毒感染。一化合物(Ex 1B pg 40; EN 1273064)可抑制ENPP1的活性(IC50 ≤1 nM)。（专利号：WO2024074128）
Amgen公司发现新型KRAS G12C突变体抑制剂
Amgen公司的研究人员发现杂环化合物，作为GTPase KRAS (Gly12Asp突变体)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。化合物一(Cpd 2-638 pg 668; EN 1273659) 可抑制KRAS (Gly12Asp突变体)的活性(IC50 = 0.017 mcM)。化合物二和三(Ex 1-100-1 pg 399; EN 1274759) (Cpd 1-060 pg 459; EN 1274728)均可抑制GDP结合的N-末端His标记的G12C KRAS突变体活性(IC50 = 0.025 mcM和0.018 mcM)。三个化合物对人胰腺MIA-PaCa-2癌细胞（IC50=0.021 mcM，0.049 mcM和0.005 mcM）的抗增殖活性均高于人肺A549癌细胞（IC50>5 mcM，> 5 mcM和> 5 mcM）。（专利号：WO2024076674；WO2024076672；WO2024076670）
WO2024076674
WO2024076672
WO2024076670
Scorpion Therapeutics公司发现新型PI3Kα H1047R突变体抑制剂
Scorpion Therapeutics公司的研究人员发现磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα) (His1047Arg突变体)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 1, Cpd 1 pg 97; EN 1274243)可抑制PI3Kα H1047R突变体的活性(IC50 < 200 nM)。（专利号：WO2024077036）
Novorex公司发现新型MLLT1和MLLT3抑制剂
Novorex公司的研究人员发现蛋白ENL（MLLT1；YEATS1）和蛋白AF-9（MLLT3；AF9）抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(NRX-0000132, Ex 55 pg 79, claim 4; EN 1274557)可抑制生物素标记的巴豆酰化组蛋白3肽(H3K27cr)与6His标记的AF-9和ENL蛋白的结合(IC50 < 50 nM)。（专利号：WO2024076155）
辉瑞公司发现新型HSD17B13抑制剂
辉瑞公司的研究人员发现17β-羟基类固醇脱氢酶13(HSD17B13; 17-β-HSD 13)抑制剂和/或降解剂，据报道可用于治疗肝细胞癌、胆汁性肝硬化、乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、酒精性和非酒精性脂肪肝等。一化合物(Ex 100 pg 120; EN 1274784)可抑制HEK细胞内稳定表达的HSD17B13 (IC50 = 0.065 mcM)。（专利号：WO2024075051）
HotSpot Therapeutics公司发现新型CBLB抑制剂
HotSpot Therapeutics公司的研究人员发现E3泛素蛋白连接酶CBL-B(CBLB)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 1 pg 38; EN 1274818)可抑制 CBL-B的活性(IC50 = 0-100 nM)。（专利号：WO2024077236）
Prelude Therapeutics公司发现新型CDK抑制剂
Prelude Therapeutics公司的研究人员发现CDK2/细胞周期蛋白E2和CDK4/细胞周期素D1抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 1 pg 91, claim 40; EN 1274585)可抑制CDK2/细胞周期蛋白E2和CDK4/细胞周期蛋白D1的活性 (IC50 ≤ 100 nM)。该化合物可降低人卵巢OVCAR3癌细胞中视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化(IC50 ≤ 100 nM)。（专利号：WO2024077216）
(本文数据来自cortellis数据库）
