本周主要介绍内分泌/药物、神经/精神药物和抗肿瘤药物的研发进展。在内分泌/代谢药物领域，默沙东公司发现新型DGAT 2抑制剂；在神经/精神药物领域，默沙东公司发现新型KV3通道激活剂，Neuroninn生物科学公司发现新型GPR139受体激动剂，罗氏公司发现新型MAGL抑制剂；在抗肿瘤药物领域，Ildong制药公司、辉瑞公司、上海IMPACT Therapeutics公司、成都Zeling生物医药科技公司、杭州SynRx治疗科技公司、美国Acerand Therapeutics公司、香港科技大学和深圳Bay实验室、Artivila生物制药公司、Hansoh生物公司、Hansoh医药集团和上海Hansoh生物制药公司均有新型抗肿瘤化合物报道。
内分泌/代谢药物：
默沙东公司发现新型DGAT 2抑制剂
默沙东公司的研究人员发现三唑并吡啶衍生物，作为二酰甘油酰基转移酶2型(DGAT 2)抑制剂，据报道可用于治疗动脉粥样硬化、2型糖尿病、纤维化、心力衰竭、肝脂肪变性、高胆固醇血症、高脂血症和肥胖等。一化合物(Ex 17 pg 50, claim 23; EN 1277413)可抑制昆虫Sf9细胞内表达的人DGAT2的活性(IC50 = 2.3 nM)。（专利号：WO2024097575）
神经/精神药物：
默沙东公司发现新型KV3通道激活剂
默沙东公司的研究人员发现电压门控性钾通道亚家族C成员1(KCNC1; Kv3.1)激活剂，据报道可用于治疗神经和精神疾病。一化合物(Ex 3 pg 27, claim 12; EN 1276053)可激活ARF细胞内的Kv3.1通道(EC50 = 31.21 nM)。该化合物可激活HEK细胞中过度表达的Kv3.1通道(EC50 = 67.68 nM)。（专利号：WO2024086061）
Neuroninn生物科学公司发现新型GPR139受体激动剂
Neuroninn生物科学公司的研究人员发现G蛋白偶联受体GPR139激动剂，据报道可用于治疗焦虑、抑郁、帕金森病、精神分裂症、自闭症、抽搐、癫痫以及药物滥用和依赖。一化合物(NRB-050 pg 11, claim 6; EN 1276903)对HEK293细胞内的GPR139表现出激动剂活性(EC50 = 0.1-100 nM)。（专利号：WO2024087783）
罗氏公司发现新型MAGL抑制剂
罗氏公司的人员发现杂环化合物，作为甘油单酯脂肪酶(MGLL; MAGL)抑制剂，据报道可用于治疗癌症、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、疼痛、神经炎症、神经变性、阿尔茨海默病和炎症性肠病等疾病。一化合物(Ex 118 pg 96, claim 26; EN 1277819)可抑制MAGL的活性(IC50 = 0.00003 mcM)。（专利号：WO2024088922）
抗肿瘤药物：
Ildong制药公司发现新型KRAS抑制剂
Ildong制药公司的研究人员发现新型三杂环化合物，作为GTPase KRAS抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 13 pg 63, claim 7; EN 1275827) 可抑制GST-标记的KRAS Gly12Asp、Gly12Val、Gly12Cys和Gly13Asp突变体 (IC50 = 1.65, 1.38, 0.609和3.69 nM)。该化合物对人胰腺AsPc-1(表达KRAS G12D)和结肠SW-480癌细胞(KRAS G12V突变体)显示出抗增殖作用(IC50 < 1 mcM)。（专利号：WO2024085661）
辉瑞公司发现新型CDK抑制剂
辉瑞公司的研究人员发现细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)、细胞周期蛋白依存性激酶4(CDK4)和细胞周期蛋白相依性激酶6(CDK6)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Cpd 1 pg 37, claim 2; EN 1276093)可抑制 CDK2/细胞周期蛋白E1, CDK4/细胞周期蛋白D1和CDK6/细胞周期蛋白D3 (Ki = 0.08, 0.79和3.1 nM)。该化合物可抑制人乳腺MCF7和卵巢OVCAR-3癌细胞中Rb磷酸化(IC50 = 147.8和16.2 nM)，且还显示出对癌症细胞的抗增殖活性(IC50 = 14.3-121.3 nM)。雄性Wistar Hannover大鼠静脉注射2 mg/kg，雄性Beagle犬静脉注射0.1 mg/kg，该化合物稳态分布体积(Vdss)均为1.5 L/kg。在雄性CD-1小鼠中未观察到中性粒细胞减少和骨髓病理学(连续14天每日两次口服 25, 50和75 mg/kg)。（专利号：WO2024084364）
上海IMPACT Therapeutics公司发现新型USP1抑制剂
上海IMPACT Therapeutics公司的研究人员发现取代杂芳基双环化合物，作为泛素羧基末端水解酶1(USP1)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 21 pg 54, claim 9; EN 1276019)可抑制UAF1/UP1复合物的形成(IC50 = 4.96 nM)。该化合物对人类乳腺MDA-MB-436癌细胞（表达BRCA突变体）表现出抗增殖活性(IC50 = 6.75 nM)。（专利号：WO2024083237）
成都Zeling生物医药科技公司发现新型PARP-1抑制剂
成都Zeling生物医药科技公司的研究人员发现取代四氢吡啶化合物，作为聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1；ARTD1)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。与PARP-2、PARP-5A和PARP-11 (IC50 = 83.3, 2444和53.3 nM)相比，一化合物(Ex 2 pg 17; claim 18; EN 1276083)可抑制PARP-1(IC50 = 0.16 nM)。与表达野生型BRCA的人结肠癌DLD-1癌细胞(IC50>10000 nM)相比，该化合物表达突变BRCA的人类乳腺MDA-MB-436细胞显示出抗增殖活性（IC50=3.3 nM）。携带MDA-MB-436癌症异种移植物的NOD/SCID小鼠口服0.3 mg/kg，该化合物在34天后显示出完全的肿瘤抑制作用。SD大鼠口服5 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2) 为13.89 h，AUC (0-t)为166063 mcg/L.h。（专利号：WO2024083218）
杭州SynRx治疗科技公司发现新型POLQ抑制剂
杭州SynRx治疗科技公司的研究人员发现新型含氮稠环化合物化合物，作为DNA聚合酶θ(POLQ)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 155 pg 152, claim 12; EN 1277107)可抑制POLQ的活性(IC50 = 5.75 nM)。该化合物对人结肠癌DLD-1癌细胞显示出抗增殖活性。雄性ICR口服30 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为2.26 h，口服生物利用度(F)为513%。该化合物1mcM时在小鼠肝脏混合体中的半衰期（t1/2）值小于693分钟。（专利号：WO2024088343）
美国Acerand Therapeutics公司发现新型FGFR2抑制剂
美国Acerand Therapeutics公司的研究人员发现5,6-稠合双环杂芳族化合物，作为成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 57, Cpd 57 pg 129, claim 9; EN 1277175)可抑制表达FGFR2的癌细胞中FGFR2介导的ERK磷酸化（IC50＞1-10nM）。该化合物对一组表达FGFR2的人癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 > 10 nM)。（专利号：WO2024091370）
香港科技大学和深圳Bay实验室发现新型酪氨酸激酶抑制剂
香港科技大学和深圳Bay实验室的研究人员发现含嘧啶吡咯化合物，作为酪氨酸激酶抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(YH-I-001 pg 42, claim 14; EN 1277889)可抑制野生型ALK (IC50 = 0.94 nM)和其各种突变体的活性(IC50 = 4.66-10.71 nM)。该化合物对一组癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 = 91.12-994.19 nM)。该化合物可抑制携带人神经母细胞瘤KELLY异种移植物的BALB/c小鼠中的肿瘤生长(连续2天每日一次，第8-10天每日两次静注10 mg/kg，从第12天每日两次静注5 mg/kg，TGI = 46.02-72.12%；连续2天每日一次静注20 mg/kg ，从第4天每日2次，TGI = 87.48-94.38%)，同时体重略有下降。健康ICR小鼠灌胃5 mg/kg，该化合物的口服生物利用度(F)为13.4%。（专利号：WO2024088377）
Artivila生物制药公司发现新型CDK9抑制剂
Artivila生物制药公司的研究人员发现大环化合物，作为细胞周期蛋白依赖性激酶9(CDK9)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 8, Cpd 12 pg 34, claim 5; EN 1277278)可抑制CDK9的活性(IC50 < 0.1 mcM)，其选择性高于JAK1、JAK2和LRRK2激酶(10 nM时抑制率<25%)。该化合物对一组人癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 < 0.25 mcM)。（专利号：WO2024088189）
Hansoh生物公司、Hansoh医药集团和上海Hansoh生物制药公司发现新型抗肿瘤化合物
Hansoh生物公司、Hansoh医药集团和上海Hansoh生物制药公司的研究人员发现抗体-药物偶联物(ADCs)，其包含靶向通过接头与细胞毒性药物连接的抗体的HER3(erbB3)，据报道可用于治疗癌症。一ADC化合物(ADC-04 pg 56, claim 17; EN 1277699)对一组人癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 = 0.42-98.3 nM)。该化合物可抑制携带人乳腺HCC1569癌异种移植物的CB17/SCID小鼠的肿瘤体积（每周静注3 mg/kg，28天后TGI=105.2%；）和人急性早幼粒细胞白血病MX1癌症异种移植物（连续3周每周静注3、6和3 mg/kg，28、25和40天后TGI=88.4、95.2和83.5%）。雌性Balb/c小鼠静注3 mg/kg，该化合物的AUC(0-inf)值为 2345.5 mcg/ml.h，半衰期(t1/2)为41.67 h。（专利号：WO2024088388）
(本文数据来自cortellis数据库）
