本周主要介绍镇痛药物、抗感染药物、神经/精神药物和抗肿瘤药物的研发进展。在镇痛药物领域，法国科学家发现新型FLT3抑制剂；在抗感染药物领域，罗氏公司发现新型3C样蛋白酶抑制剂；在神经/精神药物领域，法国科学家发现β淀粉样蛋白生成抑制剂；在抗肿瘤药物领域，Nimbus Clio公司、Hanmi控股公司、诺华公司、Sunshine Lake制药公司、Genesis Therapeutics公司、上海Aryl制药公司和浙江Hisun制药公司、广州Allorion Therapeutics公司和蒙特利尔大学均有新型抗肿瘤化合物报道。
镇痛药物：
法国科学家发现新型FLT3抑制剂
Biodol Therapeutics公司、法国国家科学研究中心、INSERM公司和斯特拉斯堡大学的研究人员发现新型n-杂芳基苯甲酰胺衍生物，作为FLT3 (FLK2/STK1)抑制剂，据报道可用于治疗疼痛。一化合物(Cpd 63 pg 31, claim 9; EN 1274961)可抑制HEK-293T细胞中FL-d2与SNAP-Lumi4-Tb-标记的FLT3的结合(IC50 = 0.2 mcM)。（专利号：WO2024079072）
抗感染药物：
罗氏公司发现新型3C样蛋白酶抑制剂
罗氏公司的研究人员发现3C样蛋白酶（冠状病毒）抑制剂，据报道可用于治疗冠状病毒急性呼吸综合征感染。一化合物(Ex 33 pg 69, claim 12; EN 1275424)可抑制重组全长Mpro (SARS-CoV-2)株(IC50 = 0.006 mcM)。（专利号：WO2024079067）
神经/精神药物：
法国科学家发现新型β淀粉样蛋白生成抑制剂
法国中心医院、里尔地区大学、INSERM公司和里尔大学的研究人员发现二苯基吡唑化合物，作为β淀粉样蛋白生成(Abeta)抑制剂和自噬标记物比例调节剂，据报道可用于治疗阿尔茨海默氏病。与氯喹相比，一化合物(Ex 28, Cpd 71 pg 75; as tetrahydrochloride, claim 11; EN 1275302)可增加AICD和α-CTF的水平(C20 = 1和0.7 mcM)，并可抑制表达野生型APP695的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中Abeta(1-40)和Abeta(1-4 2)的分泌(IC50 = 1.2和1.5 mcM)。该化合物可抑制SH-SY5Y细胞中的sAPP-β分泌(IC50＝4mcM)并增加sAPP-α分泌(C1.5＝1.1mcM)。该化合物对表达野生型APP695的SH-SY5Y细胞没有显示出显著的细胞毒性(CC50 = 25 mcM)。（专利号：WO2024079291）
抗肿瘤药物：
Nimbus Clio公司发现新型CBLB抑制剂
Nimbus Clio公司的研究人员发现E3泛素蛋白连接酶CBL-B(CBLB)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex W, Cpd I-769 pg 392, claim 33 EN 1275065) 可抑制重组人CBL-B的活性(IC50 ≤ 0.5 mcM)，其选择性高于CBL-C活性(IC50 > 20 mcM; 选择性 = 260)。（专利号：WO2024081311）
Hanmi控股集团发现新型YAP1/ TEAD相互作用抑制剂
Hanmi控股集团的研究人员发现新型杂双环化合物，作为转录共激活因子YAP1/转录增强因子（TEAD）相互作用抑制剂，据报道可用于治疗癌症。两个化合物(Ex 1 pg 16, claim 11; 1274116) (Ex 2 pg 19, claim 10; EN 1274105)均可抑制人乳腺癌MCF-7细胞中的TEAD转录(IC50 < 100 nM)。两个化合物对NF2基因缺陷的人间皮瘤NCI-H226细胞均显示出抗增殖活性(GI50 < 100 nM)。（专利号：WO2024080793；WO2024080792）
WO2024080793
WO2024080792
诺华公司发现新型WRN抑制剂
诺华公司的研究人员发现三环化合物，作为Werner综合征ATP依赖性解旋酶(WRN; RECQ3; RECQL2)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 21A pg 231, claim 32; EN 1275308) 可抑制WRN的活性(IC50 = 0.03 mcM)。该化合物对人结肠癌SW48癌细胞表现出抗增殖活性(GI50=0.006mcM)，而对WRN敲除的人结肠癌DLD-1癌细胞没有显著活性(GI50>50mcM)。该化合物钠盐可抑制携带SW48癌症异种移植物的雌性Crl:NU（NCr）-Foxn1nu纯合裸鼠的肿瘤生长（单次口服0.1和0.3 mg/kg时，%T/C分别为50和0%；单次口服1和3 mg/kg时，肿瘤消退=75-99%），体重减轻最小（单次口服0.1-3 mg/kg时，<15%）。通过X射线粉末衍射（XRPD）鉴定了化合物的晶型结构。（专利号：WO2024079623）
Sunshine Lake制药公司发现新型KRAS抑制剂
Sunshine Lake制药公司的研究人员发现嘧啶并吡啶化合物，作为GTPase KRAS (Gly12Asp突变体)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 1, Cpd 1 pg 39, claim 12; EN 1275293) 在GTP存在下可抑制KRAS Gly12Asp与cRAF和SOS1蛋白的结合(IC50 = 8.826和12.22 nM)。该化合物可抑制人胃癌AGS癌细胞内ERK磷酸化(IC50 = 0.4 nM)。SD大鼠静注1 mg/kg，该化合物的Cmax为1210 ng/mL，AUClast和AUC(inf)分别为421和424 h.ng/mL。（专利号：WO2024078555）
Genesis Therapeutics公司发现新型PI3Kα抑制剂
Genesis Therapeutics公司的研究人员发现4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物，作为磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα) (His1047Arg突变体)抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Cpd 269 pg 260; EN 1275266)可抑制PI3Kα（H1047R）突变体的人乳腺T-47D癌细胞中AKT在Ser473的磷酸化(IC50 < 100 nM)，其选择性高于表达PI3Kα野生型（＞20倍）和亲脂性效率（＞4）的人乳腺SK-BR-3癌细胞。（专利号：WO2024081889）
上海Aryl制药公司和浙江Hisun制药公司发现新型激酶样蛋白KIF18A抑制剂
上海Aryl制药公司和浙江Hisun制药公司的研究人员发现芳香酰胺衍生物，作为激酶样蛋白KIF18A抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 39 pg 93, claim 11; EN 1275201)可抑制重组人KIF18A的活性(IC50 = 179 nM)。与AMG-650相比，该化合物对人卵巢OVCAR-3（表达TP53R248Q突变体）和结肠HT-29（表达TP5343H突变体）癌细胞显示出抗增殖活性(IC50 = 12.4和18.6 nM)。ICR小鼠口服10 mg/kg，该化合物的半衰期(t1/2)为20.06 h，血浆中的AUC(0-inf)为62888 h.ng/mL。（专利号：WO2024078569）
广州Allorion Therapeutics公司发现新型AKR1C3靶向化合物
广州Allorion Therapeutics公司的研究人员发现磷酰胺化合物，可靶向醛缩酮还原酶家族1成员C3(AKR1C3；17β-HSD5)，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Cpd 71 pg 228, claim 76; EN 1275652) 显示出对人肺NCI-H460癌细胞的抗增殖活性（不存在和存在AKR1C3抑制剂（ASP-9521）的情况下，IC50＜10和31.9nM）。（专利号：WO2024078392）
蒙特利尔大学发现新型蛋白激酶抑制剂
蒙特利尔大学的研究人员发现噻唑并[5,4-d]嘧啶化合物，作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶A-Raf（ARAF）和/或丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B-Raf（BRAF）和／或Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（RAF1；cRaf）抑制剂，据报道可用于治疗癌症。一化合物(Ex 44 pg 142, claim 77; EN 1275468)可抑制ARAF、RAF和 cRaf 的活性(IC50 = 1-10, <1和<10 nM)。该化合物可抑制ERK的磷酸化（IC50＜0.0-3 nM），并对一组携带RAF突变的癌细胞显示出抗增殖活性（EC50＜0.3 nM）。（专利号：WO2024077391）
(本文数据来自cortellis数据库）
