四川大学华西医院罗奎研究员团队在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2024年第8期上发表了一篇树枝状纳米药物增强肿瘤化学免疫治疗的研究论文：树枝状纳米药物干扰肿瘤相关成纤维细胞的代谢增强药物渗透及抗肿瘤免疫反应。通过构建树枝状纳米药物提升药物在肿瘤组织的富集，干扰肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的氨基酸代谢，减少细胞外基质在肿瘤组织的沉积，进而提升纳米药物向肿瘤组织深处的渗透，增加对肿瘤组织的杀伤作用，同时激活系统抗肿瘤免疫反应，提高抗肿瘤免疫细胞的浸润并激活免疫细胞的功能，进一步增强抗肿瘤疗效。
免疫治疗是目前临床上有效治疗癌症的方法之一，然而诱导肿瘤细胞发生免疫源性死亡（ICD）能力不足、免疫细胞浸润差以及肿瘤免疫微环境调节效力不佳等严重降低了免疫治疗效果。纳米药物递送系统能够提高小分子化疗药物的治疗效果同时大大降低毒副作用，因此，化疗联合免疫治疗在肿瘤治疗中广泛应用。然而肿瘤组织间质严重阻碍纳米药物向肿瘤组织深处渗透，降低药物治疗效果的同时无法有效诱导ICD效应，进而制约机体免疫应答反应，限制肿瘤治疗效果。
这项研究工作以树状大分子为骨架分别构建了具有1、2及4条聚乙二醇链的树枝状表多柔比星前药（分别命名为Epi-P1D、Epi-P2D及Epi-P4D），利用计算机模拟技术研究了三个前药分子的组装过程，结合粒径及微观形貌考察，Epi-P4D组装体具有最小且最均一的纳米结构，并在水溶液中保持粒径稳定长达42周。在细胞层面，Epi-P4D能够更快进入肿瘤细胞；与CAFs作用时，Epi-P4D能够干扰CAFs的氨基酸代谢水平，减少细胞外基质的沉积，从而增强其在肿瘤组织的渗透。以小鼠结肠癌（CT26）、小鼠乳腺癌（4T1）及人乳腺癌（MDA-MB-231）为模型，分别构建了体外3D细胞球模型及小鼠皮下瘤模型，Epi-P4D均展示出优异的肿瘤富集及渗透能力。此外，Epi-P4D能够有效抑制体外CT26细胞球及体内皮下瘤的生长，肿瘤生长抑制率约为80%，同时有效降低毒副作用。高效的肿瘤富集、渗透及杀伤作用有效激活了肿瘤细胞的ICD，促进树突状细胞的成熟；对CAFs的代谢干扰有效减少了细胞外基质的沉积，增加了自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞及辅助T细胞的浸润，同时，增强了自然杀伤细胞的活化，减少了辅助T细胞和细胞毒性T细胞的过度活化和衰竭。综上，本研究构建了一种制备方法简易的树枝状纳米药物，通过干扰CAFs的氨基酸代谢，增强药物在肿瘤组织的渗透，促进免疫细胞浸润，为肿瘤的治疗提供了新策略。
作者简介：
罗奎，四川大学华西医院临床磁共振研究中心研究员，博士生导师。主要围绕体内循环系统中稳定的、肿瘤高靶向、肿瘤微环境特异响应的大分子递送系统的研究：针对肿瘤诊断与治疗的智能大分子—药物/显影剂偶联物给药系统和MRI造影剂，以及智能DNA、siRNA递送系统的研究。主持科技部和国家自然科学基金委项目等，作为骨干人员参与973计划生物材料项目、国家重大新药研究计划、国家自然科学基金重点项目等。
Acta Pharm Sin B 2024；14(8): 3680-3696
