【APSB】2024年8期

Review

Therapeutic potential of targeting protein tyrosine phosphatases in liver diseases

Ao Wang, Yi Zhang, Xinting Lv, Guang Liang

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3295-3311

杭州医学院梁广教授团队概述了PTP家族成员的结构、功能、调控的底物蛋白以及其在肝脏相关疾病中的作用，并对PTPs抑制剂的机制以及临床研究进展进行了总结。为肝脏疾病的诊断和治疗提供了新的方法和思路。

Progranulin: A promising biomarker and therapeutic target for fibrotic diseases

Fan Yang, Ming-Han Cheng, Hai-Feng Pan, Jian Gao

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3312-3326

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心高建团队概述了颗粒蛋白前体在纤维化疾病中的研究进展，介绍了颗粒蛋白前体参与疾病发生发展的调节机制，提出了基于监测并靶向颗粒蛋白前体的纤维化疾病治疗策略研究。

Mitophagy and cGAS–STING crosstalk in neuroinflammation

Xiaogang Zhou, Jing Wang, Lu Yu, Gan Qiao, ... Anguo Wu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3327-3361

西南医科大学的中药药理研究团队深入探讨了线粒体自噬与cGAS-STING途径的相互作用，揭示了其对神经炎症中的关键调控作用，强调了靶向这二条途径是治疗神经退行性疾病的有效策略，为未来的研究方向和治疗方法提供了新的视角。

Encoding and display technologies for combinatorial libraries in drug discovery: The coming of age from biology to therapy

Yu Fan, Ruibing Feng, Xinya Zhang, Zhen-Liang Wang, ... Guodong Li

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3362-3384

澳门大学李国栋团队发表综述，相比于传统的基于生物活性的筛选方法，以编码和显示技术为基础的组合文库表现出筛选高效率、文库多样化、所需资源最小化等特点，并覆盖从小分子抑制剂、非肽大环化合物到线性、单环和双环肽以及抗体等临床潜力药物的发现，为药物研发带来了新的希望。

The role of botanical triterpenoids and steroids in bile acid metabolism, transport, and signaling: Pharmacological and toxicological implications

Zichen Luo, Wei Zhou, Tong Xie, Weichen Xu, ... Jinjun Shan

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3385-3415

南京中医药大学第一临床医学院单进军团队系统性总结胆汁酸代谢、转运和信号传导干预疾病的最新研究进展，并回顾了植物三萜、甾体类皂苷成分对初级胆汁酸合成、次级胆汁酸代谢、胆汁酸转运体功能和胆汁酸信号受体活性的调控作用。有助于从胆汁酸调控的角度解读中药药理、毒理作用及潜在的成分间相互作用，提示以三萜和甾醇为母核开发胆汁酸信号受体激动剂或拮抗剂具有良好前景。

Unlocking T cell exhaustion: Insights and implications for CAR-T cell therapy

Dian Xiong, Haijun Yu, Zhi-Jun Sun

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3416-3431

T 细胞衰竭是 CAR-T 疗法疗效的主要障碍。武汉大学口腔医学院孙志军教授团队的这篇综述探讨了各种策略，包括通过多重 CRISPR 和逻辑门进行 CAR 电路工程，以提高 CAR-T 细胞的效力并克服衰竭。

Engineered nanoparticles for precise targeted drug delivery and enhanced therapeutic efficacy in cancer immunotherapy

Xueqiang Peng, Jianjun Fang, Chuyuan Lou, Liang Yang, ... Xuexin Li

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3432-3456

中国医科大学附属第四医院李航宇、李薛鑫团队发表了一篇关于工程纳米粒子联合肿瘤治疗前沿综述：用于癌症免疫疗法中精确靶向给药和增强疗效的工程纳米粒子。

Advancements in precision nanomedicine design targeting the anoikis-platelet interface of circulating tumor cells

Manqing Tang, Zhijie Zhang, Ping Wang, Feng Zhao, ... Zhonggao Gao

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3457-3475

天津中医药大学李云飞教授团队，李英鹏副教授团队与中国医学科学院北京协和医学院药物研究所高钟镐教授团队合作发表了一篇针对肿瘤循环细胞的纳米医学研究前沿综述：针对循环肿瘤细胞失巢凋亡-血小板靶向的精密纳米药物构建研究进展。

Tools

Screening antimicrobial peptides and probiotics using multiple deep learning and directed evolution strategies

Yu Zhang, Li-Hua Liu, Bo Xu, Zhiqian Zhang, ... Yi-Rui Wu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3476-3492

态创生物首席科学家吴奕瑞团队利用深度学习和高通量方法，开发了一种先进的AMP识别模型COMDEL，具有卓越的准确性和精度，为AMPs的工业规模生产铺平了道路。

Original article

Phenylalanine deprivation inhibits multiple myeloma progression by perturbing endoplasmic reticulum homeostasis

Longhao Cheng, Xiaoxue Wang, Aijun Liu, Ying Zhu, ... Lihong Liu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3493-3512

中日友好医院刘丽宏教授团队揭示了苯丙氨酸剥夺通过介导内质网稳态失衡促进多发性骨髓瘤（MM）细胞凋亡的机制，发现并验证了苯丙氨酸可作为MM诊断及预后的重要标志物，提出了苯丙氨酸“饥饿”助力MM治疗的新策略。

Suppressing FXR promotes antiviral effects of bile acids via enhancing the interferon transcription

Xue Liang, Kunpeng Liu, Xin Jia, Cuiqin Cheng, ... Anlong Xu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3513-3527

北京中医药大学徐安龙团队发现胆汁酸受体FXR通过抑制IRF3的转录活性，从而减少干扰素转录和细胞抗病毒反应。靶向抑制FXR能够显著提高胆汁酸和胆类中药的抗病毒效果，为胆汁酸作为抗病毒药物的临床应用提供新思路。

Semi-synthetic chondroitin sulfate CS-semi5 upregulates miR-122-5p, conferring a therapeutic effect on osteoarthritis via the p38/MMP13 pathway

Xiang Li, Ya Zhou, Xuefeng Chen, Hongjun Wang, ... Lianqiu Wu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3528-3542

中国医学科学院药物研究所吴练秋/赵哲辉团队半合成了兼具抗炎镇痛和软骨保护活性的高硫酸化硫酸软骨素（即CS-semi5），为填补OA治疗药物的空白，解决天然CS-E资源受限、质量来源不稳定的问题提供了有意义探索。本研究还首次研究了CS-semi5通过上调miR-122-5p、抑制p38/MMP13通路、发挥软骨保护活性的作用机制。

Ailanthone ameliorates pulmonary fibrosis by suppressing JUN-dependent MEOX1 activation

Lixin Zhao, Yuguang Zhu, Hua Tao, Xiying Chen, ... Xi-Yong Yu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3543-3560

广州医科大学余细勇团队研究发现，MEOX1是肺纤维化进程中的关键调控因子，它促进了成纤维细胞活化和内皮间充质转化。高通量筛选获得的臭椿酮通过破坏转录因子JUN与MEOX1启动子的结合，成为首个MEOX1的直接抑制剂。

Small molecule α-methylene-γ-butyrolactone, an evolutionarily conserved moiety in sesquiterpene lactones, ameliorates arthritic phenotype via interference DNA binding activity of NF-κB

Kegang Linghu, Wenqing Cui, Taiqin Li, Yueting Tuo, ... Xiangchun Shen

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3561-3575

贵州医科大学附属医院李海洋团队研究发现，α-亚甲基-γ-丁内酯是基于抗炎倍半萜内酯进化保守特征获得的结构简化小分子，其通过靶向抑制NF-κB p65的DNA结合活性，调节滑膜相关巨噬细胞极化状态，从而缓解类风湿性关节炎。

Mechanical regulation of lipid and sugar absorption by Piezo1 in enterocytes

Tian Tao, Qing Shu, Yawen Zhao, Wenying Guo, ... Geyang Xu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3576-3590

暨南大学许戈阳、王存川教授团队合作研究发现，肠上皮细胞机械敏感性离子通道Piezo1与肠上皮细胞营养物质（糖、脂肪）吸收密切相关，该研究提示十二指肠上皮细胞的Piezo1可通过感受肠腔食糜机械牵张刺激抑制糖、脂肪吸收，此机制受损会导致肠道糖脂吸收能力增加、肥胖的发生。这一发现，为未来开发肠道机械干预减肥措施提供新的策略。

Inhibition of xanthine oxidase alleviated pancreatic necrosis via HIF-1α-regulated LDHA and NLRP3 signaling pathway in acute pancreatitis

Juan Rong, Chenxia Han, Yan Huang, Yiqin Wang, ... Dan Du

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3591-3604

四川大学华西医院中西医结合中心夏庆教授和杜丹研究员发现XO的表达和酶活显著上调与胰腺坏死及腺泡细胞的坏死相关。结合多组学分析结果和生物学验证，发现XO不仅影响氧化应激，同时能够调控HIF-1α的表达及其介导的下游LDHA和NLRP3信号通路，在原代细胞上结合代谢流证实了XO对乳酸生成的影响，揭示了代谢紊乱进一步加重AP炎症反应的可能性，回归临床数据发现血浆XO酶活的变化能预测重症AP的发生。

Discovery of first-in-class DOT1L inhibitors against the R231Q gain-of-function mutation in the catalytic domain with therapeutic potential of lung cancer

Zehui Tan, Ning Guo, Zhi Cao, Shuyu Liu, ... Xin Zhai

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3605-3623

沈阳药科大学翟鑫团队开展靶向R231Q突变蛋白的抗肺癌药物发现研究，获得了一类结构新颖且具有高选择性、活性的核苷类DOT1LR231Q抑制剂。

Discovery of TK-642 as a highly potent, selective, orally bioavailable pyrazolopyrazine-based allosteric SHP2 inhibitor

Kai Tang, Shu Wang, Siqi Feng, Xinyu Yang, ... Yihui Song

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3624-3642

郑州大学余斌团队研究发现，吡唑并吡嗪类TK-642是一种高效、选择性、口服生物可利用且具有良好药代动力学特征的SHP2变构抑制剂（SHP2WT IC50= 2.7 nmol/L；F = 42.5 %；t1/2 = 2.47 h）。

Endoplasmic reticulum-targeted delivery of celastrol and PD-L1 siRNA for reinforcing immunogenic cell death and potentiating cancer immunotherapy

Jie Wang, Zilong Zhang, Yan Zhuo, Zhuan Zhang, ... Miaorong Yu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3643-3660

中国科学院上海药物研究所甘勇研究员及合作团队发表了他们在抗结直肠癌免疫治疗领域的一项创新研究。他们发现，通过内质网精准靶向递送的化学免疫疗法，不仅能够重塑结直肠肿瘤的微环境，更能显著增强结直肠癌的免疫治疗效果，为肿瘤联合免疫治疗领域的发展提供了新的思路。

Honey vesicle-like nanoparticles protect aged liver from non-alcoholic steatohepatitis

Baolong Liu, Phuong Linh Nguyen, Han Yu, Xingzhi Li, ... Jiujiu Yu

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3661-3679

美国凯斯西储大学Jiujiu Yu教授带领的团队发表的论文指出，在自然衰老小鼠模型上，口服蜂蜜来源的类囊泡纳米颗粒（honey vesicle-like nanoparticles, H-VLNs）可以保护肝脏免受NASH带来的损伤。蜂蜜作为一种古老的天然甜味剂和传统药物，其主要成分为糖类，并且含有多种微量成分，如维生素、矿物质、蛋白质和酚类化合物等。该团队此前的研究发现，蜂蜜中存在一种具有囊泡结构的纳米颗粒H-VLNs，其可以包裹蛋白质、脂质及小RNA等生物活性分子。H-VLNs能够抑制原代巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活，因而具有潜在的抗炎功能。

Dendritic nanomedicine enhances chemo-immunotherapy by disturbing metabolism of cancer-associated fibroblasts for deep penetration and activating function of immune cells

Yunkun Li, Xiaoding Shen, Haitao Ding, Yuxin Zhang, ... Kui Luo

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3680-3696

四川大学华西医院罗奎研究员团队发表了一篇树枝状纳米药物增强肿瘤化学免疫治疗的研究论文：树枝状纳米药物干扰肿瘤相关成纤维细胞的代谢增强药物渗透及抗肿瘤免疫反应。通过构建树枝状纳米药物提升药物在肿瘤组织的富集，干扰肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的氨基酸代谢，减少细胞外基质在肿瘤组织的沉积，进而提升纳米药物向肿瘤组织深处的渗透，增加对肿瘤组织的杀伤作用，同时激活系统抗肿瘤免疫反应，提高抗肿瘤免疫细胞的浸润并激活免疫细胞的功能，进一步增强抗肿瘤疗效。

Inhalable nanoparticles with enhanced cuproptosis and cGAS–STING activation for synergistic lung metastasis immunotherapy

Chongzheng Yan, Huaiyou Lv, Yafei Feng, Yuhan Li, Zhongxi Zhao

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3697-3710

山东大学药学院赵忠熙教授团队发表了一种具有增强铜死亡和cGAS-STING激活功能的可吸入纳米药物（CLDCu），以实现转移性肺癌有效的免疫治疗。

CCL9/CCR1 axis-driven chemotactic nanovesicles for attenuating metastasis of SMAD4-deficient colorectal cancer by trapping TGF-β

Boning Niu, Tianyi Tian, Lu Wang, Yinmei Tian, ... Zhiping Zhang

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3711-3729

华中医科大学张志平教授团队研究发现，CCR1和TGFBR2表达的纳米微粒（C/T-NVs）通过CCL9/CCR1轴靶向SMAD4缺乏的CRC组织，并捕获瘤内过量的TGF-β，以减轻肝转移。

Remote-controlled dexamethasone-duration on eye-surface with a micelle-magnetic nanoparticulate co-delivery system for dry eye disease

Qinxiang Zheng, Chaoxiang Ge, Kexin Li, Longxin Wang, ... Sen Lin

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3730-3745

温州医科大学附属眼视光医院角膜病临床中心陈蔚、郑钦象与国家眼视光工程技术研究中心的沈建良、南开辉、林森等合作开发了一种新型磁性纳米颗粒-胶束共递送系统（MMDS）。MMDS 中的胶束部分作为地塞米松的载体，而磁纳米颗粒部分赋予 MMDS 磁响应特性。该共递送体系在滴加至眼表后，可通过外源磁场的作用，在泪液中停留，形成药库，进行长效的药物缓释，从而增加用药的生物利用度，同时降低药物的副作用。本研究为疏水药物有效递送至眼表组织提供了一种新方法，有利于多种眼表疾病的治疗。

Functional characterization, structural basis, and protein engineering of a rare flavonoid 2′-O-glycosyltransferase from Scutellaria baicalensis

Zilong Wang, Xueqing Du, Guo Ye, Haotian Wang, ... Min Ye

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3746-3759

北京大学药学院叶敏团队研究报道了新颖的黄酮2'-O-糖基转移酶、揭示了其位点选择性机制并通过蛋白质工程提升了其催化活性。

The chromosome-scale assembly of the Notopterygium incisum genome provides insight into the structural diversity of coumarins

Qien Li, Yiqun Dai, Xin-Cheng Huang, Lanlan Sun, ... Yucheng Zhao

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3760-3773

中国药科大学赵玉成团队研究组装了高质量的羌活基因组，并验证了参与羌活香豆素生物合成的关键基因。基因组进化分析显示CYP736家族的复制事件决定了香豆素的结构多样性。

Highlight

Lyophilized lymph nodes: A paradigm shift in CAR T-cell delivery for solid tumor therapy

Qiuhua Luo, Xiaojing Yan, Hong-Xu Liu, Heran Li

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3774-3776

DNA origami nanodevice with spatial regulation of CD95 signaling for rheumatoid arthritis treatment

Miao Mao, Zhe Pu, Yuanqing Zhang

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3777-3779

SOX17-mediated immune evasion in early colorectal cancer: From pre-malignant adaptation to tumor progression

Yanfeng Gao, Yanping Wang, Jinsong Zhao, Yujun Song

Acta Pharm Sin B 2024;14: 3780-3782