本研究解析了P2Y6R在银屑病进展中发挥的关键作用。通过分析银屑病患者及IMQ诱导的银屑病小鼠模型中P2Y6R的空间定位及表达谱，明确了巨噬细胞中P2Y6R对银屑病病程具有正向调控作用。随后研究团队发现在P2Y6R巨噬细胞条件性敲除的银屑病小鼠模型中，银屑病严重程度显著减轻。基于Cellchat算法表明，巨噬细胞P2Y6R与Th1细胞之间存在相关性。机制上，在IMQ与P2Y6R配体UDP的共同刺激下，P2Y6R激活Ca2+内流，增强PLCβ/p-PKC/MAPK信号通路，以诱导巨噬细胞依赖性释放IL-27，介导CD4 Naive T细胞通过p-JAK2/p-STAT1/T-bet信号通路分化为Th1极联反应产生IFNγ，继而导致银屑病样症状。在本研究及课题组前期研究基础上，通过结构改造开发出新型P2Y6R抑制剂FS-6，其与P2Y6R蛋白中ARG266氨基酸侧链结合，体内外均显示对银屑病有显著的治疗效果。综上，该研究揭示了UDP-P2Y6R轴在银屑病发病机制中的作用，靶向P2Y6R可为银屑病的临床治疗提供候选药物。
该论文的通讯作者为中国药科大学生命科学与技术学院胡庆华教授、药学院周梦泽助理研究员、苏州大学药学院李环球副教授。第一作者为中国药科大学药学院博士研究生尹力。该研究工作得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金的支持。
Li Yin, Enming Zhang, Tianqi Mao, Yifan Zhu, Shurui Ni, Yehong Li, Chunxiao Liu, Yafei Fang, Kexin Ni, Yuhe Lu, Huanqiu Li*, Mengze Zhou*, Qinghua Hu*
作者简介
中国药科大学生命科学与技术学院教授，博士生导师，国家重点研发计划首席青年科学家，江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人，中国药理学会心血管药理专业委员会青委会副主任委员，中国药理学会抗炎免疫专业委员会常务委员，中国生物物理学会代谢生物学分会青年理事。主要研究领域为疾病治疗原创靶标发现和新药研发。
中国药科大学药学院助理研究员，国家自然科学基金、江苏省青年科学基金获得者。主要研究方向为基于新靶标的药物研发及药理机制解析。
苏州大学药学院药物化学系副主任，副教授，硕士生导师，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金获得者。主要从事炎症和肿瘤免疫治疗新靶标的发现和新药研发、天然产物小分子的作用靶标挖掘。
