【APSB亮点述评】冻干淋巴结：连接基础和临床的CAR T细胞递送颠覆性创新
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科学
2024-09-23 14:27
北京
随着癌症免疫疗法的持续进展，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）疗法已成为精准医学领域的一项突破性技术。通过激活人体免疫系统以直接攻击恶性肿瘤细胞，CAR T疗法展现出对难治性癌症的显著疗效。然而，CAR T细胞在针对实体肿瘤治疗时仍面临挑战，尤其是肿瘤微环境的物理和生化屏障严重限制了CAR T细胞的浸润和功能，导致治疗效果受限。 中国医科大学李鹤然/罗秋华团队联合实体瘤治疗专家辽宁省肿瘤医院刘宏旭教授和血液肿瘤专家中国医科大学附属第一医院颜晓菁教授在《药学学报》英文版（Acta Pharmaceutica Sinica B）第8期发表了题为“Lyophilized lymph nodes: A paradigm shift in CAR T-cell delivery for solid tumor therapy”的Highlight论文，针对浙江大学顾臻教授团队提出的通过冷冻干燥机体组织制备活性生物材料的策略（Nat Mater. 2024 Jun;23(6):844-853；doi: 10.1038/s41563-024-01825-z）进行评述，系统性地探讨了冻干淋巴结（L-LNs）作为CAR T细胞递送载体的临床应用前景。 这一创新技术通过冻干工艺保留了患者淋巴结中的疏松多孔结构，使其成为高效的CAR T细胞载体。载有CAR T细胞的L-LNs可以在手术后填埋于肿瘤切除部位，作为持续释放CAR T细胞的储库，帮助清除残存的肿瘤细胞，降低复发风险。L-LNs技术具备出色的组织保留能力，能够保存关键的细胞因子、趋化因子以及细胞生存所需的微环境，增强了CAR T细胞在肿瘤微环境中的存活与扩增能力。研究表明，L-LNs显著提升了CAR T细胞的增殖效率，较传统的透明质酸水凝胶载体提高了3.5倍。此外，L-LNs治疗组中的CAR T细胞更倾向于分化为记忆型表型细胞，这对于提高长期抗肿瘤效果至关重要。 最后，作者展望了L-LNs技术的临床应用潜力。由于L-LNs取材自患者自体的淋巴结，具有高度的生物相容性，能够有效避免免疫排斥和炎症反应的发生，简化了治疗过程中的操作难度并降低了制备成本。该技术有望大幅提升CAR T细胞疗法的临床可行性和患者可及性，为细胞疗法的广泛应用提供有效的递送载体。未来的研究将着力于进一步优化L-LNs技术，并探索其在不同类型肿瘤中的适用性。特别是在处理位于复杂解剖部位的肿瘤时，如何缩短冻干处理时间或引入其他递送途径将成为重要的研究方向。 总之，冻干淋巴结技术为CAR T细胞疗法开辟了新的递送平台，不仅提高了细胞疗法在实体肿瘤的疗效，还可能显著降低生产成本。这一创新技术的出现为癌症免疫治疗的未来提供了全新的机遇，或将推动CAR T疗法在实体肿瘤治疗中的广泛应用。顾臻，浙江大学求是讲席教授，药学院院长，金华研究院院长，国家高层次科技人才，先进药物递释系统全国重点实验室主任，中国药学会药剂专业委员会副主任委员，中国生物材料学会常务理事。2020年全职回国工作前任加州大学洛杉矶分校（UCLA）生物工程系正教授。曾获2023年度国家自然科学奖二等奖、斯隆研究奖、世界青年创新家奖、国际控释协会（CRS）青年学者奖、美国糖尿病学会（ADA） “Pathway”研究奖等。2019年当选美国医学与生物工程院会士，2021年当选国际医学与生物工程院会士。顾臻从事药物制剂、化学生物学及生物材料等交叉领域的研究，其团队首次报道了血糖响应性“智能胰岛素贴片”的原型，提出了闭路透皮递药系统的新概念；系统拓展了微针释药的应用，并促进其规模化生产；研发了基于葡萄糖转运蛋白抑制剂偶联物的长效安全胰岛素；定义了药物新形态：细胞偶联药物，并率先利用血小板的靶向性研制了血小板偶联药物，发明了基于“冷冻灭活”的死细胞药物及组织释药技术。目前发表学术论文300余篇，转让企业专利100余项，有4项原创新药/技术进入到临床试验阶段。刘宏旭，医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，辽宁省肿瘤医院党委书记、胸外科学科带头人。辽宁省医学会胸外科学分会主任委员、国际肺癌协会分期与预后委员会顾问委员、中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常务委员，获得辽宁省“兴辽英才计划”百千万工程领军人才、首届辽宁青年名医等荣誉称号。从事胸部肿瘤外科及普胸外科基础临床研究与实践27年，能够完成胸外科所有常规和疑难手术，在肺癌个体化诊治和胸腔镜、机器人微创手术、局部晚期肺癌新辅助治疗、综合治疗、扩大切除、袖式切除等方面有丰富的经验。主要研究方向为基于空间转录组和单细胞转录组测序研究多原发肺癌发病机制和肺癌淋巴结转移的免疫耐受和逃逸机制，和研究活性氧簇异常蓄积在肺腺癌发生发展和靶向治疗中的双重作用。近五年获批包括国家自然科学基金等课题7项，发表SCI论文24篇。其中3篇SCI收录论文单篇>10分，累计影响因子119分，开展的临床试验20余项。颜晓菁，教授/主任医师/研究员，博士生导师，中国医科大学附属第一医院血液科主任，国家级青年人才计划入选者、教育部新世纪优秀人才支持计划、辽宁省特聘教授、辽宁省“兴辽英才计划”青年拔尖人才，任中华医学会血液学分会青年委员、中国医师协会血液医师分会委员、中国医院协会血液学机构分会常务委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、省医学会血液学分会委员会候任主任委员、多家国内外期刊审稿专家等。曾经在上海血研所瑞金医院和美国哈佛医学院麻省总医院学习和工作。长期从事恶性血液病的临床诊治和基础研究工作，对血液系统常见病、多发病的诊断和治疗有着丰富的临床经验，在东北三省率先开展CAR-T细胞治疗复发/难治的多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，取得了卓越疗效。发表学术论文50余篇，其中包括Science、Nature Genetics等SCI论文20余篇，前后承担国家自然科学基金等科研课题10余项，获得省级科研奖励3项，获专利1项。罗秋华，药剂学博士，副教授/副主任药师，硕士生导师，沈阳市高层次人才，中国医科大学青年英才计划入选者。主要研究方向：纳米人工杂合生物系统的构建与评价。国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员、中国医药教育协会循证药物研究与评价分会秘书长、中国康复医学会药学与康复专业委员会委员；Translational Medicine Journal科学编辑、Asian Journal of Phamarceutical Sciences、Acta Medica Materia、中国药科大学学报青年编委；Advanced Materials及Advanced Science审稿人。以第一作者或通讯作者在ACS Nano，Adv Sci，Chem Eng J，J Control Release，APSB、Cancer Lett等国际权威期刊发表SCI收录论文17篇，其中中科院一区文章10篇，10分以上文章5篇，累计影响因子170分；主持国家自然科学基金、市重点实验室项目、中国医科大学“双一流”建设专项课题等多项；参编全国规划教材及著作3部；获得1项辽宁省自然科学学术成果二等奖。李鹤然，中国医科大学副教授，硕士生导师。辽宁省百千万人才工程，辽宁省优秀毕业生，中国医科大学优秀科技工作者、青年骨干人才、青年英才、青年五四奖章获得者。本科毕业于吉林大学，博士毕业于沈阳药科大学，研究聚焦化学、医学和药学交叉，主要方向为智能药物递送系统构建及纳米医学。承担国家自然科学基金等科研项目10余项，包括横向课题2项。近五年来以第一通讯作者或第一作者在Nature Communications、Advanced Materials、ACS Nano等期刊发表SCI论文33篇（中科院一区22篇），总影响因子300分。申请专利10项获批4项。任Acta Pharm Sin B、Asian J Pharm Sci、Nano Research等期刊青年编委，担任10余期刊审稿人，担任南京海融制药等4个企业的技术顾问，参与完成的4个药品通过一致性评价。Acta Pharm Sin B 2024;14(8):3774-3776
