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日前，Revolution Medicines公司公布其在研泛RAS抑制剂RMC-6236的最新临床结果。分析显示，在RMC-6236-001临床1/1b期研究当中，RMC-6236单药作为转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者二线疗法时显示出显著疗效，支持3期临床试验RASolute 302的持续推进。此外，该疗法用于经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的1/1b期概念验证积极结果也为预定于2025年第一季度启动的3期临床试验RASolve 301提供了有力支持。
致癌RAS蛋白驱动高达30%的所有人类癌症，尤其是在PDAC、NSCLC和结直肠癌（CRC）中最为显著。PDAC是所有主要癌症中RAS突变率最高的癌症，超过90%的患者的肿瘤携带RAS突变，而RAS突变是驱动PDAC疾病进展的主要因素。在人类癌症中，RAS G12突变（如G12D、G12V和G12C）为主要的RAS突变种类。然而目前获批的KRAS靶向疗法仅针对一种特定的KRAS突变，即在GDP结合（不具活性，OFF）状态下的KRASG12C。
▲RMC-6236抑制与GTP结合的RAS蛋白（图片来源：参考资料[3]）
RMC-6236是一款口服、可靶向突变和野生型RAS在GTP结合（具活性，ON）状态下的选择性抑制剂。
PDAC患者数据
RMC-6236-001是一项1/1b期多中心、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估RMC-6236作为单药治疗携带RAS突变或野生型RAS晚期实体瘤患者的安全性、最佳剂量和疗效。截至2024年9月30日，共有436名患者入组，其中包含132名NSCLC患者，304名PDAC及其他实体瘤患者，治疗剂量范围为每日一次10至400毫克。
▲接受RMC-6236单药治疗PDAC患者的总生存率结果（图片来源：参考资料[2]）
分析显示，在76名携带RAS突变的PDAC患者中，每日一次300毫克剂量的RMC-6236显示出良好的耐受性，其安全性与之前报告的数据一致，未观察到显著的安全信号差异。在37名携带RAS突变的PDAC患者中，RMC-6236作为二线疗法显示出显著的抗肿瘤活性：
KRASG12X突变患者（n=22）：中位无进展生存期（PFS）为8.8个月（95% CI：8.5个月–不可估计[NE]），中位总生存期（OS）仍不可估计（95% CI：NE–NE）。
任意RAS突变患者（n=37）：中位PFS为8.5个月（95% CI：5.9个月–NE），中位OS仍不可估算（95% CI：8.5个月–NE）。
6个月生存率：KRASG12X突变患者为100%，任意RAS突变患者为97%。
客观缓解率（ORR）：KRASG12X突变患者为36%，任意RAS突变患者为27%。
▲接受RMC-6236单药治疗PDAC患者的ORR结果（图片来源：参考资料[2]）
该试验结果支持进行中的RASolute 302随机对照临床3期研究，该研究比较RMC-6236与标准化疗方案相比，作为转移性PDAC患者二线疗法的效果与安全性。此外，Revolution Medicines计划推进RMC-6236在转移性PDAC更早治疗阶段的应用。
NSCLC患者数据
截至2024年9月30日，最新数据涵盖了124名携带RAS突变的经治NSCLC患者，这些患者接受了每日一次120至300毫克的RMC-6236治疗。在此剂量范围内，RMC-6236展现良好的耐受性。分析显示，在40名二线或三线NSCLC患者（这些患者既往接受过免疫疗法和铂类化疗，但未接受多西他赛）中：
▲接受RMC-6236治疗NSCLC患者的PFS结果（图片来源：参考资料[2]）
中位PFS为9.8个月（95% CI：6 – 12.3个月）。 中位OS为17.7个月（95% CI：13.7个月–NE）。
ORR为38%。
Revolution Medicines预计于2025年第一季度启动随机对照3期研究RASolve 301，比较RMC-6236与多西他赛在经治局部晚期或转移性RAS突变NSCLC患者中的疗效。
▲接受RMC-6236治疗NSCLC患者的总生存期结果（图片来源：参考资料[2]）
减少化疗，疗效相当，还更安全！《柳叶刀》子刊：转移性胰腺癌新治疗策略
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让癌症患者“胖起来”！NEJM：创新靶向疗法解决癌症重要“死因”
参考资料：
[1] Revolution Medicines Provides Clinical Updates from its RAS(ON) Inhibitor Portfolio. Retrieved December 2, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/02/2989693/0/en/Revolution-Medicines-Provides-Clinical-Updates-from-its-RAS-ON-Inhibitor-Portfolio.html
[2] Clinical Updates on RAS(ON) Inhibitors: Monotherapy & Combinations. Retrieved December 2, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/34f3d4bd-7563-44a8-8eab-ea087b56919f
[3] RMC-6236: Pancreatic Cancer Update to Support Pivotal Phase 3 Trial. Retrieved July 15, 2024 from https://ir.revmed.com/static-files/eeeb0690-0ef4-44b8-b5fe-8d11d8df3c9a
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