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膝骨关节炎是骨关节炎最常见的一种类型，也是致残的主要原因。据估计，2020年全球膝骨关节炎的患病率为4712例/10万人，预计2020年至2050年期间这一数字将上升约75%。根据《中国膝骨关节炎临床药物治疗专家共识（2023）》数据，在中国，仅症状性膝骨关节炎发病率就高达8.1%，是中国中老年人群伤残的重要原因。
皮质类固醇注射是治疗膝骨关节炎的少数有效方法之一，但注射通常是速释制剂，作用持续时间短，限制了其实用性。速释制剂意味着用药后全身性皮质类固醇的初始血药浓度高，这可能干扰血糖控制和抑制皮质醇（进而影响血压），对40%-50%同时患有非胰岛素依赖型糖尿病或高血压的膝骨关节炎患者造成额外风险。因此，迫切需要一种新疗法来满足这些患者的医疗需求，突破现有治疗局限。
EP-104IAR是一种用于关节内注射的丙酸氟替卡松长效制剂，通过新型扩散缓释技术优化了丙酸氟替卡松的作用。近期，发表于The Lancet Rheumatology的2期SPRINGBOARD研究结果显示：在膝骨关节炎患者中，EP-104IAR可能提供长达14周的具有临床意义的疼痛缓解，疗效维持时间长于目前已在临床应用的皮质类固醇疗法。
研究团队指出，EP-104IAR可长期稳定地释放丙酸氟替卡松（估计终末半衰期[血药浓度达到分布平衡后下降50%所需的时间，可预测药物积累和达到稳态的时间，是选择合适的给药间隔的重要依据]约为18~20周），安全性良好，在缓解疼痛和改善僵硬症状方面具有临床意义的获益，且还可以进行双侧或重复给药，并可安全用于非胰岛素依赖型糖尿病患者。EP-104IAR的安全性和有效性将在3期研究中得到进一步评估。
截图来源：The Lancet Rheumatology
SPRINGBOARD是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲2期研究，于2021年9月至2022年11月在欧洲12个研究中心进行，以评估EP-104IAR在膝骨关节炎患者中的临床疗效、药代动力学和安全性。该研究纳入了年龄≥40岁且患有原发性膝骨关节炎的318例患者，其中42%为男性，这些患者的Kellgren-Lawrence（评估膝关节骨性关节炎严重程度的分级方法）疼痛分级为2~3级（分级越高，严重程度越重），中重度疼痛评分由西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛评分进行评估（WOMAC是下肢评估常用量表，包含5个疼痛项目、2个僵硬项目和17个涉及日常生活完成困难程度的功能项目，根据症状严重程度计分，分数越高，症状越严重）。
入组患者被随机分配到EP-104IAR组（163例）或安慰剂组（155例）接受治疗，并被纳入主要分析和安全性分析。
该研究的主要终点是从基线到第12周时，WOMAC疼痛评分的变化差异。基线时，患者的WOMAC疼痛评分为4~9分。结果显示：
在第12周时，EP-104IAR组患者的WOMAC疼痛评分相较于基线的降低幅度更大，降低了2.89分，安慰剂组则降低2.23分，两组的差异值为0.66分（95% CI，-1.11~-0.21；P=0.0044），这种显著差异一直持续到第14周。
有两个关键的次要终点也显示出统计学意义上的改善：从基线到第12周时，相较于安慰剂组，EP-104IAR组患者的生活质量改善程度更高，且疼痛减轻幅度更大。具体来看，EP-104IAR组患者的WOMAC功能评分降低2.59分，而安慰剂组则降低了2.04分（P=0.014）；EP-104IAR组的WOMAC疼痛的曲线下面积评分降低了2.80分，而安慰剂组则降低了2.08分（P<0.001）。
从安全性方面来看，EP-104IAR的耐受性良好，并未出现与EP-104IAR相关的严重不良事件或停药。此外，药代动力学分析显示，丙酸氟替卡松对血糖和皮质醇的影响很小且短暂。丙酸氟替卡松的血药浓度的初始峰值较平缓，终末半衰期约为18-20周。
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参考资料
[1] Malone, Amanda et al. (2024). Efficacy and safety of a diffusion-based extended-release fluticasone propionate intra-articular injection (EP-104IAR) in knee osteoarthritis (SPRINGBOARD): a 24-week, multicentre, randomised, double-blind, vehicle-controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. DOI: 10.1016/S2665-9913(24)00223-6.
[2] 中国医师协会风湿免疫科医师分会骨关节炎学组. 中国膝骨关节炎临床药物治疗专家共识（2023）[J]. 中华内科杂志,2024,63(06)：560-578.
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