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赛诺菲（Sanofi）与梯瓦（Teva Pharmaceuticals）近日宣布，其共同开发的在研单抗duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出“best-in-class”疗法的潜力。根据新闻稿，这是首个评估肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）靶向单抗用于CD治疗的随机、安慰剂对照研究。详细结果预计将于2025年的科学会议上公布。赛诺菲与梯瓦计划在与监管机构讨论后启动相关3期临床试验。
UC与CD是炎症性肠病（IBD）的两种主要类型，属于胃肠道（GI）的慢性炎症性疾病，会导致腹痛、腹泻、直肠出血、疲劳和体重下降等症状。长期炎症可引发纤维化等并发症，纤维化是指肠壁瘢痕组织过度累积，可能导致肠道狭窄和阻塞，患者常需住院或手术治疗。目前，IBD尚无治愈方法，治疗目标是诱导和维持缓解，防止病情复发。
RELIEVE UCCD是一项为期14周的随机、双盲、剂量递增2b期研究，旨在评估duvakitug在中重度UC或CD成人患者中的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。符合入组标准的患者被随机分配接受每两周皮下注射一次低、高剂量的duvakitug或安慰剂治疗。
图片来源：123RF
分析结果显示：
UC患者：接受duvakitug治疗的患者中，36.2%的低剂量组和47.8%高剂量组患者实现临床缓解，此数值在安慰剂组仅为20.45%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的临床缓解率分别为15.7%（p=0.050）和27.4%（p=0.003），差异显著。
CD患者：26.1%低剂量组和47.8%高剂量组患者实现内镜缓解，此数值在安慰剂组为13.0%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的内镜缓解率分别为13.0%（p=0.058）和34.8%（p<0.001），数据具显著差异。
总体而言，各患者亚组间的治疗效果一致。
此外，duvakitug在UC和CD患者中显示出良好的耐受性，未发现新的安全信号。治疗相关不良事件（AE）发生率在duvakitug和安慰剂组之间相当，均为50%。
▲TL1A靶向疗法作用机制（图片来源：参考资料[3]）
Duvakitug（曾用名TEV’574）是一款潜在“best-in-class”的人源IgG1-λ2单抗，靶向TL1A，又称肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员15。TL1A通过与其受体DR3结合，可放大炎症反应并加速IBD相关纤维化的进展。靶向TL1A有望缓解IBD患者的过度免疫反应。赛诺菲与梯瓦在2023年达成合作，共同开发并商业化duvakitug，用于治疗UC和CD。赛诺菲主导3期临床开发项目。梯瓦负责产品在欧洲、以色列及指定国家与地区的商业化推广，赛诺菲则负责北美、日本、其他亚洲地区及全球其他市场的商业化。
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TL1A是近年IBD领域的新兴靶点，除了赛诺菲与梯瓦共同开发的duvakitug之外，罗氏（Roche）也在去年10月通过收购Telavant囊获其TL1A靶向抗体RVT-3101包括在美国和日本开发、生产和商业化的权利，目前该疗法已进入治疗UC患者的3期临床开发阶段。之前所公布的临床2b期试验结果显示，在经过生物标志物筛选的患者群体中，接受预期3期临床试验剂量RVT-3101治疗的患者的临床缓解率为40%，是安慰剂组（10%）的4倍（p=0.02）。这一群体的内镜改善率为56%，是安慰剂组（10%）的5.6倍（p=0.0005）。生物标志物阳性的患者群体约占总患者群体的60%。而默沙东（MSD）在去年6月通过收购Prometheus Biosciences所囊获的TL1A靶向单抗tulisokibart（MK-7240）目前也正在3期临床试验中接受评估其用以治疗UC与CD患者的潜力。此外，Spyre Therapeutics旗下的TL1A靶向单抗SPY002则已在这个月初完成1期试验的首位患者给药。根据该试验结果，Spyre预计在2025年启动SPY002用于治疗UC患者的2期试验。该疗法采用半衰期延长技术，有望实现每季度一次给药。今年6月，艾伯维（AbbVie）也与明济生物制药公司达成开发FG-M701的许可协议。这是一款靶向TL1A的全人源单克隆抗体，与第一代TL1A抗体相比，FG-M701通过独特的工程化改造，旨在为炎症性肠病治疗提供更高的疗效并减少给药频率，目前该疗法仍处于临床前开发阶段。
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参考资料：
[1] Press Release: Duvakitug positive phase 2b results demonstrate best-in-class potential in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Retrieved December 17, 2024 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-12-17-12-30-00-2998154
[2] Spyre Therapeutics Announces First Participants Dosed in Phase 1 Trials of Novel Half-life Extended Anti-TL1A Antibodies. Retrieved December 17, 2024 from https://ir.spyre.com/2024-12-02-Spyre-Therapeutics-Announces-First-Participants-Dosed-in-Phase-1-Trials-of-Novel-Half-life-Extended-Anti-TL1A-Antibodies
[3] Teva & Sanofi Transformative Anti-TL1A Collaboration. Retrieved October 4, 2023 from https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf
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