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随着肥胖和2型糖尿病患病率持续升高，代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称“脂肪肝”）已成为全球最常见的慢性肝病之一，近两年流行病学研究数据显示，全球MASLD的患病率近38%，在2型糖尿病人群中患病率更高，约65%。
MASLD的自然病程复杂而漫长，少数患者会出现炎症、肝纤维化，而肝纤维化最终可能导致肝硬化甚至肝癌；MASLD还与代谢综合征和2型糖尿病互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病、肝外肿瘤等。
近期，《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）发表综述，详细阐述了医学界对于MASLD肝损伤动态进展、不良结局风险的最新认识，并为识别高危患者、减轻风险提供指导。总体而言，肝纤维化程度是病情进展的关键指标，而胰岛素抵抗（2型糖尿病）、超重和酒精摄入是其中可控的关键驱动因素；目前治疗干预策略也普遍针对这些代谢性疾病共同的生理病理机制。
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截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology
MASLD是一种慢性进展性肝病，疾病谱包括代谢相关脂肪肝（MASL）、代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及其相关纤维化和肝硬化。其发生发展涉及诸多代谢因素。总体而言，MASLD与代谢综合征的特征高度相关，例如胰岛素抵抗、超重、血脂异常和高血压；而肝纤维化进展的关键且可改变的驱动因素是胰岛素抵抗（2型糖尿病）超重和酒精。- 通常，肥胖带来的内脏脂肪沉积和外周胰岛素抵抗会导致体内的游离脂肪酸水平和葡萄糖水平升高，这样的营养过剩状态会导致肝脏内的脂肪和甘油三酯增加，引发MASLD。
- 在体重、脂质、血糖代谢的进一步影响下，以及在肠道微生物群次级胆汁酸、饮酒等因素的作用下，肝脏炎症小体活化、活性氧和内质网应激增加，会进一步发展到MASH合并肝纤维化的阶段。值得注意的是，胰岛素抵抗和2型糖尿病是纤维化进展的关键风险因素。
- 随着肝巨噬细胞（库普弗细胞）和星状细胞的活化，MASH会进一步发展为肝硬化。酒精也会额外促进肝硬化的过程。
值得注意的是，在MASLD初期和MASH阶段，通过饮食干预、增加锻炼、减轻体重，都能够逆转疾病，恢复到健康肝脏的状态。遗传因素也会影响MASLD风险。MASLD的估计遗传率约为20%-50%，一些明确的风险基因包括PNPLA3、TM6SF2和MBOAT7，这些基因参与了线粒体、胆固醇和脂肪生成功能。研究提示，MASLD遗传风险最高的10%人群，肝硬化和肝细胞癌风险分别是遗传风险最低10%人群的2.5倍和6.0倍。总体而言，所有MASLD患者（包括从初期到严重肝纤维化阶段）中，约有3%会在经过15-20年后逐渐发展出现主要不良肝脏结果（肝硬化、肝细胞癌、肝失代偿等）。在MASLD诊断标准更严格（如采用活检）的研究中，不良结局发生率更高。经活检确诊的MASLD患者中，在后续7-20年内进展为肝硬化或终末期肝病的总体比例约为7%-12%。一项荟萃分析纳入接受过两次肝活检的患者的肝纤维化进展率数据，分析发现，大致平均每10年病情会进展一个阶段。▲MASLD从单纯脂肪变性到肝硬化、肝失代偿和肝细胞癌的自然病程（图片来源：参考资料[1]）随着肝纤维化严重程度增加，进展为肝失代偿的时间越快。F0-F1期患者中，平均至少经过33-34年会发展为肝失代偿，在F2、F3和肝硬化（F4期）患者中，这个数字则分别为23年、12年、6年。瑞典一项大型研究显示，确诊为MASLD的患者，平均预期生存期比一般人群少2.8年。随着肝纤维化阶段的增加，肝脏相关死亡风险呈指数增加。近千名经活检证实的MASLD患者的长期随访（中位数超过18年）数据显示，研究开始时为F0~F3期MASLD患者8%–20%死于肝脏相关原因，在基线肝硬化患者中这一比例上升至54%。肝硬化是导致门静脉高压相关事件和肝细胞癌发展的最重要风险因素。一项覆盖15万代偿期肝硬化患者的综述研究发现，MASLD肝硬化患者发生肝失代偿的5年累积风险为24%。一项涵盖4428名MASLD患者（包括770名[17%]组织学肝硬化患者）的荟萃分析发现，与无纤维化的患者相比，肝硬化患者的肝脏相关死亡率高出11倍，全因死亡率高出4倍。此外，MASLD患者的心血管疾病和肝外癌症风险也更高。大型研究显示，相比非MASLD人群，MASLD患者的心血管事件发生风险是非MASLD人群的约1.45~2.6倍；MASLD患者的胃肠道癌症发病率比非MASLD人群高1.5-2倍，患肺癌、泌尿系统癌症、乳腺癌和妇科癌症的风险也有所增加。两类特殊MASLD患者的结局可能更差：瘦型（体重健康）MASLD和2型糖尿病合并MASLD。相比全球其他地区，亚洲人群的瘦型MASLD发病率更高。瘦型MASLD人群常常携带MASLD相关高风险基因，其不良结局发生率甚至高于超重/肥胖MASLD患者。约2/3的2型糖尿病患者合并MASLD。瑞典一项覆盖40万名2型糖尿病患者的研究数据显示，2型糖尿病患者的严重肝病15年发病率约为2%-3%，是一般人群的两倍。荟萃分析显示，相比未合并2型糖尿病的MASLD患者，合并2型糖尿病的MASLD患者疾病进展更快，肝功能失代偿进展速度是前者两倍多，肝细胞癌的发生率是前者的5倍，而且糖化血红蛋白（HbA1c）水平越高，肝功能失代偿的风险也越大。在疾病监测方面，肝纤维化4项（FIB-4）和瞬时弹性成像（用于评估肝脏脂肪含量和纤维化）是临床普遍使用的非侵入性检测方式，两者组合可准确诊断晚期纤维化，并可预测肝脏相关事件风险。目前国际指南普遍推荐将FIB-4用于MASLD患者风险分层，随后辅以瞬时弹性成像检测。多数指南也普遍建议定期进行非侵入性检测，但对于检测频率的建议有所不同：- 欧洲肝病学会指南建议，晚期纤维化风险较低（FIB-4＜1.3）的患者，可每3年进行一次FIB-4检测。
- 美国肝病学会指南建议根据代谢风险因素调整检测频率：血糖水平异常或代谢风险因素≥2项的患者，每1-2年进行一次FIB-4检测；其他人群则每2-3年进行一次FIB-4检测。
- 对于晚期纤维化风险较高（FIB-4＞1.3）的患者，指南建议的瞬时弹性成像检测频率从每年1次到每3年一次不等，具体需结合临床专家评估而定。
基于MASLD与肥胖、糖尿病等代谢因素密切相关，目前干预措施和新药研究也大多针对代谢性疾病共同的生理病理机制。一项里程碑式研究显示，1年内体重减轻超过5%的MASLD患者，肝脏脂肪变性和炎症也随之减轻，体重减轻超过10%的患者也出现纤维化消退的迹象。在接受减肥手术的患者也观察到类似的结果，70%患者实现纤维化消退。虽然缺乏关于戒酒如何影响MASLD进展的研究，但关于酒精相关性肝病的研究表明，戒酒可改善患者结局。在药物治疗方面，目前仅有一款MASH药物Rezdiffra（resmetirom）获得美国FDA批准，用于联合饮食和运动来治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的非肝硬化MASH成人患者。SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂均可以改善血糖控制并减轻体重，而减重有益肝脏。正在进行的研究表明，SGLT2抑制剂显示能够减少肝脏脂肪变性和炎症，但对肝纤维化没有任何影响。两款GLP-1类疗法tirzepatide和survodutide在2期试验中被证明能够减少脂肪变性、炎症和纤维化。根据公开信息，目前全球已有8款针对性治疗MASH的疗法处于中后期临床研发阶段。这些疗法的靶点多样化，涉及调节肝脏脂肪代谢、炎症、胰岛素敏感性/血糖代谢的多个关键分子；药物类型则以口服小分子药物为主，也包括多肽、蛋白类。注：本表由药明康德内容团队根据公开资料梳理，数据截至2024年11月18日。如有遗漏，欢迎补充。目前，肝纤维化阶段（无论是直接评估还是通过影像学或生物标志物进行估计）是MASLD病情进展为肝硬化的最准确预测指标。胰岛素抵抗、体重超标和酒精摄入，以及遗传因素将影响肝纤维化的进展。大多权威机构均建议定期监测疾病进展，这对于持续具有或新出现风险因素的患者而言尤其重要。
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参考资料
[1] Hannes Hagström, et al., (2024). Natural history and progression of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00193-6
[2] 中华医学会肝病学分会. 代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）[J]. 中华肝脏病杂志,2024,32(05)：418-434. DOI:10.3760/cma.j.cn501113-20240327-00163
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