本文刊于：中华心血管病杂志, 2024,52(10): 1221-1226
作者：山缨 包丽雯 李勇
单位：复旦大学华山医院心内科
高血压、高脂血症、糖尿病等动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）主要危险因素常同时存在，患者需服用多种药物，部分难以坚持长期治疗。与药物自由联合相比，单片固定剂量复方制剂（FDC）能明显提高患者的用药依从性和安全性。近来多项研究证实，FDC用于ASCVD一级或二级预防人群，较传统治疗显著降低结局事件和死亡风险。因此，广泛应用FDC是降低个体及社会ASCVD疾病负担的重要环节。FDC应成为我国ASCVD预防和治疗的优化策略。我国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，心血管疾病死亡在城乡居民疾病死亡构成比中占首位 ［ 1 ］ 。这主要归因于动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发病率和病死率的显著上升，而ASCVD的发生发展与高血压、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、肥胖等危险因素未得到有效控制和管理密切相关。这些危险因素常同时存在，促使ASCVD风险呈几何指数上升 ［ 2 ］ ，如我国门诊高血压患者中，合并糖尿病者占65% ［ 3 ］ ，合并血脂异常者占60% ［ 4 ］ ，超过80%~90%患者合并1种及以上的ASCVD危险因素 ［ 5 ］ 。既往研究已明确，收缩压每下降5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），主要心血管事件相对风险下降10% ［ 6 ］ 。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）每降低1 mmol/L，主要心血管事件相对危险下降20%，全因死亡风险降低10% ［ 7 ］ 。在ASCVD中危风险以上人群中，全面控制危险因素的长期获益远比单一危险因素治疗更大，如降压联合降脂（ASCOT研究 ［ 8 ］ 、HOPE-3研究 ［ 9 ］ ）、降糖联合降脂（CARDS研究 ［ 10 ］ ），以及在常规降压药、他汀类药物和降糖药基础上联用钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂（EMPA-Reg outcome研究 ［ 11 ］ ）或胰高糖素样肽1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA；LEADER研究 ［ 12 ］ ）。
然而，我国ASCVD危险因素控制现况并不理想。就血压、血脂和血糖分别而言，2015年高血压患者血压达标率仅15.3% ［ 13 ］ ；2014年血脂调研中ASCVD高危和中危风险患者LDL-C达标率分别为25.5%和54.6% ［ 14 ］ ，2014至2019年全国10万余住院急性冠脉综合征患者中，入院时LDL-C达标率仅6.6% ［ 15 ］ ；2015至2017年31省市自治区糖尿病的治疗控制率为49.4% ［ 16 ］ 。治疗方案繁琐、需服用药物数众多是导致患者不能长期坚持治疗的重要原因之一。单片固定剂量复方制剂（fix-dose combination，FDC）应运而生。1.联合降压药物治疗：导致并维持血压水平升高的病理生理机制是多方面的，其中最重要的有血容量机制、交感神经机制、肾素-血管紧张素-醛固酮系统机制以及血管固有张力机制，不同机制间存在相互影响和调控。单一作用机制的降压药物加倍剂量，血压降低幅度仅仅增大20% ［ 17 ］ ；而2种不同作用机制的降压药物联合治疗，能够使降压幅度翻倍。Law等 ［ 18 ］ 开展的荟萃分析纳入了354项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），结果显示，指南推荐的5类一线降压药物，包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，标准剂量的降压幅度基本相似，平均为9.1/5.5 mmHg，半剂量的降压幅度为7.1/4.4 mmHg；而2类降压药物联合治疗的降压幅度相当于各组分药物降压幅度之和。在临床实践中，接受单一降压药物治疗的高血压患者中血压<140/90 mmHg者占比通常不超过30%，绝大多数需要同时使用2~3种降压药物 ［ 19 ］ 。此外，不同作用机制的降压药物联合还能抵消或减轻各自的不良反应。临床研究证实，联合降压药物治疗的不良反应发生率显著低于各组分药物的不良反应率，从而提高患者长期治疗的耐受性和依从性 ［ 20 ］ 。因此，近年来欧美和中国的高血压指南均建议起始采用联合降压药物治疗策略：将2种不同作用机制的降压药物联合治疗作为初始的降压治疗方案，优先推荐FDC，使患者血压在2~4周内达标，并长期维持 ［ 21 , 22 ］ 。2.联合降脂药物治疗：LDL-C是ASCVD的危险因素，也是预防和治疗ASCVD的首要靶标。随着降脂治疗相关循证医学证据的涌现，临床实践指南推荐的LDL-C控制目标值不断下移。常规剂量他汀类药物降低LDL-C的幅度为30%~40% ［ 23 ］ ，因而，单用他汀类药物治疗难以满足目前越来越严格的LDL-C管理要求。因此，在临床实践指南的推动下，他汀和非他汀类药物的联合降脂治疗已越来越广泛地应用于ASCVD的预防和管理。一项在冠心病患者中开展的RCT结果表明，常规剂量他汀联合依折麦布能够使LDL-C水平降低50%~65%，与高强度他汀单药治疗相比，不仅LDL-C达标率更高、耐受性安全性更好，而且ASCVD风险也进一步降低 ［ 24 ］ 。在临床实践中，他汀类药物联合依折麦布治疗能够使85%的血脂异常患者的LDL-C控制达标。因此，指南建议 ［ 23 ， 25 ］ ，对于ASCVD患者，大多数需要以他汀类药物联合依折麦布/前蛋白转化酶-枯草溶菌9抑制剂为起始治疗方案。对于高血压或糖尿病和（或）慢性肾脏病等心血管高危风险患者，起始采取他汀类药物联合依折麦布治疗，同样能够及早达标，应长期维持联合降脂治疗，使LDL-C保持在较低水平。3.联合降糖药物治疗：多项RCT结果表明，不同种类口服降糖药物可使2型糖尿病患者的糖化血红蛋白降低0.8%~1.5% ［ 26 , 27 ］ 。目前，国际和国内糖尿病防治指南 ［ 28 , 29 ］ 均推荐，血糖管理强调降糖目标个体化，至少将糖化血红蛋白降低至≤9.0%，对能够耐受的2型糖尿病患者应将糖化血红蛋白降低至≤7.0%。对单药治疗血糖控制不满意的患者，临床通常采用以二甲双胍为基础的降糖药物联合治疗。临床实践中，相当比例的2型糖尿病患者需要2种或以上的降糖药物联合治疗。关于二甲双胍联合SGLT2抑制剂或二肽基肽酶4抑制剂或其他口服降糖药物的RCT结果显示，起始联合降糖药物治疗能够获得更大幅度的糖化血红蛋白降低，同时避免严重低血糖反应，安全性和耐受性良好 ［ 26 ］ 。糖尿病临床治疗和管理的终极目的是在安全降糖的同时获得心血管和肾脏预后改善，降低全因死亡率，提高患者生存质量和延长患者寿命。EMPA-Reg Outcomes研究 ［ 11 ］ 和LEADER研究 ［ 12 ］ 结果表明，在二甲双胍和（或）其他降糖药物的基础上，SGLT2抑制剂恩格列净和GLP-1RA利拉鲁肽能够显著改善2型糖尿病合并ASCVD患者的心血管及肾脏预后，显著降低全因死亡风险，而不增加严重低血糖反应的风险。随后一系列RCT（CANVAS ［ 30 ］ ，DECLARE-TIMI 58 ［ 31 ］ ，CREDENCE ［ 27 ］ ，SCORED ［ 32 ］ ，SOLOIST ［ 33 ］ ，HARMONY ［ 34 ］ ，SUSTAIN 6 ［ 35 ］ ，REWIND ［ 36 , 37 ］ ）结果均显示，无论是合并ASCVD还是合并ASCVD危险因素的2型糖尿病患者，接受SGLT2抑制剂或GLP-1RA治疗后，均有心血管及肾脏获益。因此，2型糖尿病患者的降糖药物治疗理念发生了深刻的转变。自2019年以后，国际和国内的糖尿病治疗指南均建议，对合并心血管疾病和（或）慢性肾脏病患者，或心血管疾病高危的2型糖尿病患者，无论其基线糖化血红蛋白水平如何、无论是否已经接受二甲双胍治疗、无论糖化血红蛋白是否已经控制达标，均应启动SGLT2抑制剂或GLP-1RA治疗 ［ 28 , 29 ］ 。二、FDC提高了心血管多重危险因素治疗达标率和依从性2020年国际高血压学会发布的高血压临床实践指南 ［ 38 ］ ，明确指出降压药物的降压幅度须≥20/10 mmHg。因此，该指南推荐起始降压治疗采用联合降压药物策略，优先推荐FDC。2021年世界卫生组织高血压药物治疗指南 ［ 39 ］ 建议大多数高血压患者起始就可以采用2种及以上降压药物联合治疗。随着对LDL-C水平的控制越来越严格，以及降糖治疗模式的转变，在降脂和降糖治疗领域，越来越多的国际和国内临床指南推荐不同作用机制降脂药物和降糖药物的联合治疗。
一系列FDC的RCT和队列研究表明，与自由组合的联合药物治疗相比，FDC能够在保证治疗效果的同时，显著降低患者的停药率，大大改善患者长期治疗的依从性和有效治疗的连续性 ［ 18 , 19 ， 40 , 41 , 42 , 43 ］ 。加州北部Kaiser医疗中心高血压注册研究 ［ 44 ］ ，纳入2001年（约35万人群）及2009年（约65万人群）在Kaiser医疗系统就诊的高血压患者，该医疗系统的高血压执行规范从2005年起开始推荐FDC作为高血压起始治疗药物。因此，FDC的使用率从2001年的不足1%，上升至2009年的27%。其间，高血压人群的血压达标率也从2001年的43.5%上升至2009年的80.4%，而同期美国全国的高血压达标率分别为55.4%和64.1%。FDC的推广应用是其达标率明显上升的重要因素之一。研究表明，FDC作为起始降压药物与单药治疗后加用第2种降压药相比，降压幅度更大，血压达标时间更早，长期治疗的依从性也更好 ［ 45 ］ 。FDC的不良反应发生率显著低于单一降压药。并且起始接受FDC降压治疗患者，比单药治疗后加用第2种降压药物患者，心血管事件发生风险进一步下降23% ［ 45 ］ 。
一项来自德国的真实世界研究回顾性分析了2013至2018年31万余例接受调脂治的门诊极高危心血管风险患者的电子病历数据，结果显示接受他汀/依折麦布FDC药物治疗的患者在治疗4周后LDL-C水平下降28.4%，而接受他汀/依折麦布自由联合者LDL-C水平下降仅19.4% ［ 46 ］ 。我国的一项研究亦显示，他汀单药治疗LDL-C不能达标患者，采用瑞舒伐他汀/依折麦布FDC治疗4~6周，LDL-C达标率显著高于瑞舒伐他汀/依折麦布自由联合治疗组（分别为71.1%和45.0%） ［ 47 ］ 。目前，我国已上市的降脂类FDC有辛伐他汀依折麦布和瑞舒伐他汀依折麦布。
在降糖药物治疗领域，多项研究表明，将2种作用机制不同的降糖药物组合制成的FDC的降糖效果与2种药物自由联合使用相同，但服药依从性显著提升 ［ 42 , 43 ］ 。近年来，我国已上市的降糖类FDC包括二甲双胍与磺脲类FDC（二甲双胍格列本脲、二甲双胍格列吡嗪、二甲双胍格列齐特）、二甲双胍与噻唑烷二酮类FDC（二甲双胍吡格列酮）、二甲双胍与格列奈FDC（瑞格列奈二甲双胍）、二甲双胍与二肽基肽酶4抑制剂FDC（西格列汀二甲双胍）。目前SGLT2抑制剂已成为降糖类FDC的优选，以SGLT2抑制剂为基础的降糖类FDC陆续出现 ［ 26 ］ ，如2012年欧盟批准上市的达格列净二甲双胍片，在一项52周的RCT研究中，其显示出与二甲双胍吡格列嗪相似的降糖疗效，但在体重减少和低血糖方面，显著优于后者 ［ 48 ］ 。
高血压、2型糖尿病、血脂异常等常同时存在，因此FDC在高血压合并血脂异常、糖尿病合并血脂异常、高血压合并糖尿病且伴血脂异常等需接受多类药物治疗的患者中具有独特优势。1.FDC用于降压联合降脂治疗：与单纯降压治疗比较，降压联合降脂治疗的心血管获益更大。ASCOT-LLA研究 ［ 8 ］ 、HOPE-3研究 ［ 9 ］ 均证实，ASCVD中高危风险患者，降压同时采用中等强度他汀类药物治疗，与安慰剂比较，能显著降低其主要心血管事件、冠状动脉事件及卒中发生率20%~30%。2010年一项回顾性研究纳入10年ASCVD风险平均为11.0%~12.5%的患者，分别接受氨氯地平阿托伐他汀单片FDC治疗，或氨氯地平、他汀自由联合治疗，或单用氨氯地平治疗4年，结果显示3组患者的血压、血脂双达标率分别为50.2%、37.5%和31.7%，10年心血管相对风险分别下降24.5%、18.4%和14.4% ［ 49 ］ 。因此，降压降脂类FDC的临床获益显著优于降压降脂自由联合治疗。氨氯地平阿托伐他汀的单片FDC已在临床得到广泛应用。2.FDC用于降糖联合降脂治疗：2004年CARDS研究证实，在既往无ASCVD史、无高LDL-C血症（LDL-C≤4.1 mmol/L）的2型糖尿病患者中，降糖联合他汀（阿托伐他汀10 mg）治疗4年可使急性冠状动脉综合征、冠状动脉血运重建及卒中风险分别降低36%、31%、48%，全因死亡率下降27%，安全性良好 ［ 10 ］ 。2011年，含西格列汀和辛伐他汀的降糖联合降脂类FDC（Juvisync）在美国上市，为满足不同个体需要，该制剂剂型包含不同剂量的辛伐他汀（10、20、40 mg）。2015年，西格列汀和辛伐他汀FDC的荟萃分析提示，其降糖降脂疗效确切，低血糖反应少，患者安全性好 ［ 50 ］ 。3.FDC用于心血管疾病一级预防：近年来，以心血管事件为主要研究终点，评估含多种降压药物及他汀的FDC在CVD一级预防中价值的RCT结果陆续公布。如Poly-Iran研究 ［ 51 ］ 、TIPS-3研究 ［ 52 ］ 等，都证实采用含2~3种小剂量降压药物及他汀的FDC（含或不含阿司匹林）治疗4~5年，人群血压达标率显著提升，LDL-C降幅增加，服药依从性显著提高，耐受性良好，且FDC治疗组能较传统治疗组或安慰剂组ASCVD发生率显著降低。荟萃分析显示，与对照组相比，FDC组心血管死亡风险下降35%，非致死性心肌梗死风险下降48%，卒中风险下降41%，且ASCVD获益在治疗1年时就已显现（ASCVD发生率下降27%） ［ 53 ］ 。糖尿病患者心血管疾病一级预防的重要性在STENO-2研究中得到充分证实，在伴有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中，积极降压、降脂和降糖管理，维持13年，能够降低超过50%的心血管死亡风险，以及40%以上的全因死亡风险 ［ 54 ］ 。心血管疾病一级预防，需要在广泛人群中进行心血管危险因素全面管理，即联合降压、降脂和（或）降糖治疗，且须长期维持并达标，因此含多种小剂量降压药物联合他汀，含或不含降糖药物的FDC，因服用方便，有利于在心血管疾病一级预防目标人群中推广。4.FDC用于心血管疾病二级预防治疗：SECURE研究从心血管疾病二级预防角度，再次验证了FDC用于近期心肌梗死患者，能较传统自由联合药物治疗获得更好的复合心血管结局转归 ［ 55 ］ 。该研究是一项开放标签、随机、对照研究，比较FDC（含阿司匹林100 mg，雷米普利2.5/5/10 mg和阿托伐他汀20/40 mg）与传统自由组合药物治疗对已有心肌梗死患者再发心血管事件的影响。对2 499例近期（<6个月）发生心肌梗死、年龄65岁以上的患者进行了3年随访，FDC组的主要复合终点事件（心原性死亡、非致死性心肌梗死、卒中、紧急血运重建）发生率显著低于传统治疗组（分别为9.5%和12.7%， HR=0.76，95% CI 0.60~0.96， P=0.02），相对风险降低24%。关键次要复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）和心原性死亡的相对风险分别降低30%（ HR=0.70，95% CI 0.54~0.90）和33%（ HR=0.67，95% CI 0.47~0.97）。研究预设亚组（国家、年龄、性别、有无糖尿病、慢性肾病和既往血管事件）结果均一致。两组不良事件发生率无明显差别。FDC组服药依从性显著优于传统治疗组（2年治疗依从性分别为74.1%和63.2%），是其心血管事件获益的主要原因。FDC有利于患者长期稳定服用最大耐受剂量的二级预防药物，这是FDC的优势之一。近年发表的另一项FDC（含阿司匹林、雷米普利和阿托伐他汀）用于心血管二级预防的回顾性观察性研究（NEPTUNO研究）结果显示，FDC组血压、血LDL-C达标率显著高于相同成分及剂量自由联合药物组、相同种类对等剂量自由联合组或其他药物使用组，FDC组2年治疗依从性显著高于其他3组（分别为72.1%、62.2%、60.0%和54.2%， P<0.001），2年内心血管事件复发率显著低于其他3组（分别为19.8%、23.3%、25.5%和26.8%， P<0.001） ［ 56 ］ 。SECURE研究和NEPTUNO研究一致体现了FDC在心血管二级预防人群中优于传统自由药物联合治疗。为满足临床需求，《单片固定剂量复方制剂在心血管疾病防控中应用的中国专家共识》于近期发表 ［ 57 ］ ，FDC已成为提高多重ASCVD危险因素控制率并使其长期维持达标，从而改善临床预后的优化选择。FDC最大的优势在于大幅提高患者的治疗依从性。2000至2019年已发表的67项FDC和多药自由联合治疗的依从性比较研究中，56项研究得出了FDC服药依从性显著优于多药自由联合治疗 ［ 42 ］ 。从卫生经济学角度衡量，FDC广覆盖后带来的各种ASCVD事件和死亡风险下降，会极大减轻全社会的长期卫生经济负担。
目前，心血管疾病防治实践中，FDC的临床应用仍不充分，可能存在以下原因。（1）FDC组方不能满足个体的一级预防或二级预防的需求。虽然现在临床上已有不同种类的降压、降脂和降糖药物组合，以及降压药与他汀组合的FDC，但跨治疗领域的FDC，如降压药联合SGLT2抑制剂、他汀联合SGLT2抑制剂以及降压药联合他汀及SGLT2抑制剂等，鲜有获批的上市产品可供临床选择。（2）虽然各级医疗机构医生已认识到血压、血脂、血糖达标对改善心血管疾病预后的意义，但对这些危险因素长期保持达标的重要性还不够重视，因此对积极采用FDC以提高长期治疗依从性的认识不足。（3）ASCVD一级预防与二级预防的FDC药物组方及其剂量不同，如抗血小板药物为二级预防所必需，但由于其会导致出血风险增加，一级预防临床实践指南已不推荐常规应用。另外，在临床实践中，遇到特殊情况时FDC可能会给调整其中某种药物及剂量带来不便。
因此，进一步深入研究并开发适合临床心血管疾病预防和治疗需求的FDC，在保障安全性前提下，使最大范围人群得到最佳的心血管获益是未来努力的方向。此外，深入细致地对患者进行疾病知识普及，同时加深临床医生对多重危险因素综合管理（三高共管）在降低ASCVD发病率和致死率中的重要性的认识，才能发挥FDC安全、便捷和高效特点，在心血管疾病预防和管理实践中，发挥其积极作用。
面对日益增长的中国心血管疾病负担，我们必须全面控制ASCVD危险因素，尤其是尽早启动强化血压和血脂管控，并长期维持达标。对2型糖尿病患者，在血压和血脂管理的同时，还要及时启动SGLT2抑制剂或GLP-1RA的治疗，才能更安全和高效地遏止心血管疾病发病和致死风险持续升高的趋势。以患者为中心，使用FDC对多重心血管疾病危险因素同时进行治疗和管理以提高综合达标率，提升长期药物治疗依从性和有效治疗的连续性，是降低患者个体及全社会心血管疾病负担的重要环节。
推进FDC应用于我国心血管疾病预防和治疗，有利于促进“健康中国2030规划”目标实现。FDC应成为我国心血管疾病临床实践的优化策略。
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编辑：白 洋
审核：白 洋
