药物吸收的关键参数：API的溶解度和与渗透性之间的相互关系

创业 2025-01-23 16:00 北京

API的溶解度

溶解度是指可以溶解在指定体积溶剂中物质的最大质量。以定量术语而言，溶解度被定义为一定温度下饱和溶液中溶质的浓度。当溶质与固相（溶质）处于平衡状态时，认为溶液是饱和的。溶解度是影响药物吸收和全身循环水平的重要因素之一。药物的 BCS 溶解度类别是通过将单一剂量单位药物溶解于 250 mL、pH 1.2～6.8 的缓冲液中进行测定的。250 mL 的测试体积是根据典型的生物等效性研究方案得出的，该方案建议给空腹的志愿者服用八盎司（240 mL）水，并考虑 10 mL 的胃静息体积。

当溶液的剂量 / 可溶体积≤250 mL，即剂量分数（D0）≤1 时，认为该药物是高度可溶的。水溶性差是药物发现与开发中的主要挑战之一，因为药物必须在吸收部位溶解才能被吸收。在不同的药典中，使用不同的描述性术语来表示溶解度的范围类别（表1）。这种传统方法的问题之一是忽略了剂量，因此一个高活性的化合物根据其理化特性可以归类为不溶，但是由于其剂量很低，仍可能完全溶解在相应体积的溶剂中。相反，BCS 考虑了所需的剂量，通过使用 D0 进行溶解度分类，避免了理论定义与实际行为之间的不匹配性。

表1 药物溶解度级别划分

溶解度和溶出度

溶出是指固相（片剂 / 粉末）进入溶液相（如水）的过程。本质上，当药物溶出时，固体颗粒会分离并逐个分子与液体混合并成为液体的一部分。将片剂引入溶液中时会发生药物的溶出，并通常伴有固体基质的崩解和解聚，随后药物从剩余的小颗粒中扩散。口服水溶性较差的药物时，药物在胃肠道中的溶解度差和溶出慢通常会导致吸收和生物利用不足。普遍采用诺伊斯 - 惠特尼（Noyes - Whitney）方程来表达不同因素对于溶出的影响：

其中 A 为固体药物的表面积，D 为药物的扩散系数，h 为与溶解表面相邻的有效扩散边界层的厚度，C_s 为药物的饱和溶解度，V 为可用的水量，X_d 为溶解的药物量。

随着颗粒粒径变小，A 随着粒径的减小而增加，引起溶出速率（dX_d /dt）变快。改变溶剂的 pH 值也可能会对可离子化药物（碱性和酸性）的饱和溶解度（C_s）产生影响，可能导致其溶出速率增加或降低。此外，溶出度很大程度上受药物的理化特性和胃肠道各个生理因素的影响。

对于 BCSⅡ 类或 Ⅳ 类药物，肠道吸收可被视为受限于溶解度和溶出度。Ⅱ 类药物是低溶解度、高渗透性的化合物，可定义为具有高吸收分数（An）和大于 1 的剂量分数（D0）。当此类化合物的溶出度偏低时，溶出分数（Dn）小于 1，而 An 和 D0 较高。另一方面，如果 An 和 Dn 都较低，则可将该药物划分为 BCSⅣ 类。

当肠道吸收受到溶出度或溶解度限制时，胃肠道中药物的浓度将由相关限制因子来调节。由地高辛（digoxin）和灰黄霉素（griseofulvin）的经典案例可知，溶出度和剂量影响高渗透性药物的吸收剂量分数（fraction of dose absorbed，Fabs）。地高辛和灰黄霉素的溶解度非常相似（约 20 mg/mL），但其剂量却大不相同（地高辛为 0.5 mg，灰黄霉素为 500 mg），地高辛具有较低的剂量分数（0.08），而灰黄霉素的剂量分数较高（133）。因此，溶解 1 单位灰黄霉素需要超过 33 L 的水。仅仅是胃肠道内的液体不足以溶解这一剂量，所以灰黄霉素显示出高剂量分数和低溶出分数。可以通过降低给药剂量、服用更多液体，或增加药物溶解度来增加药物吸收剂量分数和生物利用度。

由于药代动力学（pharmacokinetic，PK）和药效学（pharmacodynamic，PD）因素，灰黄霉素的给药剂量不能改变，而溶解药物所需水的量又受到胃部结构和生理功能限制，因此只能通过合适的制剂改善其溶解度，这也是唯一可减少 Dn 并增加口服吸收的策略。另一方面，就地高辛而言，问题在于其动力学性质，从低 D0 可以看出该药物可以完全溶解，但由于粒径大小方面的限制，药物的溶出可能会非常缓慢（Dn＜1），这也限制了药物在胃肠道环境中的溶出量和总吸收量。据计算，大于 10 μm 的粒径将导致吸收受到溶解速率的限制。因此，如果减小粒径，则可能实现肠道的完全吸收。实际上，微粉化的地高辛粉末具有足够的溶解速率，并且较长的肠道停留时间使其足以完全吸收。相反，灰黄霉素的吸收受到溶解度限制，并且改善其溶出度不能显著增加吸收剂量分数，微粉化也不能显著增加灰黄霉素的吸收。因此，需要开发可在胃肠道环境中充分溶解的可溶性制剂。

Log P

决定药物水溶性的主要因素之一是药物与水分子形成氢键的能力。高水溶性对于药物在水性介质中的溶解是有利的，但与此同时，由于具有高极性和亲水性，这些化合物通常显示出低渗透性。脂水分配系数（lipo - hydro partition coefficient，Log P）是表征化合物在亲脂性（正辛醇）和亲水性（水）溶剂中溶解度的参数，具体为两者比值的对数，基于此可以根据药物的亲水性或疏水性对其进行排名。除了以正辛醇 / 水分配方法来衡量亲脂性外，也可以通过化合物的动态能量性质来描述。

由于溶剂 pH 对药物离子化的影响，药物从脂溶性环境向水溶性环境的分配能力可以定义为与溶剂 pH 相关的函数。通常，离子化药物具有比非离子化药物更好的水溶性。因此，可溶性离子在水性介质中的溶解速率可能会受到溶剂 pH 变化的影响。亨德森 - 哈塞尔巴尔赫（Henderson - Hasselbalch）方程用于描述 pH 对药物电离的影响：

弱酸：未解离（%）= 100 / [1 + anti - lg（pH - pKa）]

弱碱：未解离（%）= 100 / [1 + anti - lg（pKa - pH）]

弱碱性化合物在高于其解离常数的 pH 值下可能具有较慢的溶解速率，因此更多的药物分子以结合的形式存在。另一方面，弱酸性化合物在高于其酸解离常数的 pH 值下会显示出更快的溶解速率，更多的药物分子呈离子化形式。胃酸的生理 pH 值为 1.4～2.1，其受食物摄入量的影响很大，范围从 1～8 不等。

小肠的 pH 值高于胃，食物的存在对其影响不大。小肠 pH 值显示从近端（十二指肠）到远端（回肠）段的梯度上升。肠道的 pH 值范围为 4～8 。食物摄入后胃 pH 值的升高会增加碱性药物非离子化形式存在的比例，并降低药物的溶解速率。例如，如果在进餐过程中提高胃液的 pH 值，则可使弱碱性药物茚地那韦（indinavir）（pKa 值分别为 3.7 和 5.9）发生沉淀，与禁食的受试者相比，会导致其 AUC 和 Cmax 值显著降低。另一方面，食物也可以通过增加药物的离子化程度来提高弱酸性药物的溶出度，如布洛芬（ibuprofen）。

胆汁酸盐

胆汁酸盐（bile salts）是胆固醇的衍生物，为两亲性甾体类生物表面活性剂，在肝脏中生成并储存在胆囊中。胆汁酸类固醇骨架的凹面由于存在羟基而具有亲水性。然而，由于角甲基的存在，其凸面是疏水的。这种特殊的结构使其不同于传统的表面活性剂，后者通常含有极性头部和较长的非极性链。胆汁酸盐的润湿作用和胶束化作用可能会显著影响低溶解度药物的溶解度和溶出度。超过临界胶束浓度（critical micelle concentration，CMC）时，胆汁酸盐会聚集并形成胶束，通过形成亚微米级混合胶束，增加了亲脂性药物的溶解度，使疏水性分子更易溶解，进而更可能到达肠黏膜上皮细胞。例如，当胆汁酸盐的浓度随胆汁酸浓度的增加而增加时，亲脂性药物利福昔明（rifaximin）的溶解度也随之增加，从而增强了其抗菌作用。

粒径

化合物的粒径是影响溶解速率的重要物理参数。根据诺伊斯 - 惠特尼模型，粒径越小，表面积越大，进而溶解速率也更高。颗粒的密度也会影响溶出度，因为密度会改变体内颗粒的分散度，而更好的分散也会增加溶出度。据报道，在禁食条件下，粒径较大会极大地影响可溶性差的抗逆转录病毒药物的溶出度和口服药物的吸收，而在餐后（进食）状态则无此作用。自 20 世纪 80 年代以来，纳米化（粒径减小至纳米级）引起了相当大的关注，特别是其可增加亲脂性药物的生物利用度。许多研究已证实了粒径与溶解度、溶出度和生物利用度的相关性。

为了改善药物在肠道的吸收，现代生物制药方法使用非晶态固体分散体（amorphous solid dispersion，ASD）技术，可以使药物在适当的时间段内达到并保持过饱和状态。通过使用不同类型的聚合物，可以抑制难溶性药物形成晶体，从而保持过饱和状态并有助于避免析出。聚合物具有调节粒径的能力，能够重新溶解并降低所析出活性药物的粒径，从而达到更好的肠道吸收并改善其生物利用度。

对于药物粉末，溶出介质的可用表面积比粒径更为重要。当高疏水性药物在溶出介质中的润湿性能较差，并且由于制备工艺改变粒径而改变溶出度时，这一点尤为重要。

有关粒径减小策略及其对吸收影响的详细讨论，可以另起一篇写，这里暂时不作讨论。

液体体积

胃肠道中的液体体积取决于与药物合用的水量、胃肠道内的分泌物量，以及整个肠壁的液体通量。在体外，采用生理学上适用的溶解液研究药物的溶出速率和水平，可帮助研究人员更好地理解和预测药物的体内吸收。研究表明，较小的胃液量可能会降低硝苯地平（nifedipine）的溶出，并减少其在人体内的吸收。采用 GastroPlus 进行的高级计算分析表明，对于水溶性较差的药物，肠液体积对其平均血药浓度曲线的预测具有很大影响。

慕迪（Mudie）等量化了胃和小肠的总体积和水分布，并揭示了小肠中存在不连续的液体囊。这项研究表明，小肠远端区域中液体的百分比最高（远端十二指肠、近端回肠和远端回肠），因此十二指肠和空肠近端是吸收的主要部位。当然，药物需要先溶解，然后才能到达小肠黏膜。

API的溶解度与渗透性之间的相互关系

溶解度和渗透性是影响口服药物吸收的两个关键因素，一直以来受到广泛研究，但长期以来二者之间的相互作用却被忽略了。当通过增溶剂增加药物溶解度时，药物渗透性会发生什么变化？回答以上问题，可更加明确溶解度 - 渗透性（S-P）相互作用在口服生物药剂学上的重要作用和影响。

如上所述，利用新的药物发现方法筛选出了许多水溶性低的候选药物，但将其开发为口服药物极为困难，因为药物溶解在胃肠道水环境中是渗透和吸收的前提。因此，需要开发大量的制剂来提高亲脂性药物的溶解性，如环糊精、表面活性剂、助水溶液、助溶剂和 ASD 等。这些制剂可以使药物的表观溶解度大幅提高。然而，其是否能增加药物的口服生物利用度是无法预测的，生物利用度增加、不变甚至减少的情况在文献中均有报道。如上所述，渗透率取决于扩散系数、膜 / 水分配系数和膜厚度（P = K・D/h）。此渗透率公式描述了单位时间内药物渗透至肠壁的深度。此方程中的膜 / 水分配系数表明溶解度与渗透率之间存在密切的联系，因为该系数与药物的溶解度直接相关。S-P 相互作用取决于可使溶解度提高的制剂，不同的制剂可能出现不同的 S-P 相互作用。

当仅依赖于提高溶解度时，基于环糊精的制剂可能不够理想，因为当药物驻留在环糊精的疏水腔内时，其表观溶解度会增加，但这些药物分子不能通过胃肠黏膜发生渗透。因此，可以预期药物的溶解度会增加，但渗透性反而下降，这主要是由于可发生膜渗透的游离药物比例的减少。这种 S-P 相互作用是一种平衡关系，在开发这种制剂时，关键是要达到最佳 S-P 平衡，而不是仅仅依靠溶解度的增加。

表面活性剂的化学结构特征是具有亲脂性尾部和亲水性头部，如生理性胆酸盐及其合成衍生物，是增加药物表观溶解度的主要原因。表面活性剂可形成胶束并将亲脂性药物分子容纳在相对疏水的核内。虽然表面活性剂可以显著改善亲脂性药物的表观溶解度，但与环糊精类似，胶束内部游离药物的比例反而会降低，进而导致渗透性下降。另一方面，表面活性剂会破坏细胞膜的完整性，增强细胞旁路运输，从而增强具有低渗透性和高溶解度药物的肠道渗透性。

阿米登（Amidon）等的研究结果表明，表面活性剂水平高于 CMC 会降低亲脂性药物孕酮（progesterone）的渗透性。亨斯（Hens）等对人体中天然表面活性剂的研究表明，非诺贝特（fenofibrate）在胆汁酸作用下溶解度增加，但伴随血药浓度的降低。非诺贝特的低血药浓度可以解释为由于胶束的形成导致药物在进食状态下的渗透性降低，因此降低了可用于渗透过膜的药物比例。这也突出了其复杂性。

助溶剂的增溶作用与络合物的产生无关。助溶剂通过降低水分子的自缔合能力将水分子挤出，从而增加了亲脂性药物的水溶性。因此，与环糊精和表面活性剂不同，采用这种制剂方法不会减少药物的游离比例。令人惊讶的是，即便不考虑游离药物对溶解度增强的影响，仍然会观察到药物肠渗透性的降低。在考察常用助溶剂 PEG-400 对卡马西平肠道渗透性的影响时，发现随着助溶剂用量的提高和药物溶解度的提高，药物的渗透性反而降低。这表明溶解度和渗透性之间存在直接联系。渗透率描述公式（P = K・D/h）中膜 / 水分配系数（K）的存在是产生 S-P 的原因，而与游离分数无关。因此，对于目前的制剂，需要进一步研究其溶解度和渗透性，以避免错误的假设。

近年来，ASD 技术在药物递送研究中得到了广泛应用。与前文提及的增溶技术相反，ASD 使亲脂性药物达到并保持其不稳定的过饱和水平，从而提高了其表观溶解度。通过研究多种亲脂性药物的 ASD 发现，没有发生与溶解度增加相关的渗透率降低，并且在过饱和过程中肠道渗透率保持恒定。ASD 可通过过饱和提高表观溶解度，同时不引起渗透率的损失，因此克服了 S-P 的局限，并展现出不同且有利的 S-P 相互作用，随着表观溶解度的增加，渗透率保持恒定（如下图所示）。

图依托泊苷的理论渗透率（虚线）和实验渗透率（标记）与制剂增强的溶解度的函数关系。

资料来源：转载自 Beig 等（2015）

使用 ASD 时未表现出 S-P 限制可以通过如下方式解释：膜 / 水分配系数由药物的平衡水溶性决定，尽管环糊精、表面活性剂和助溶剂等制剂会影响平衡溶解度，但 ASD 会使表观溶解度发生时间依赖性地动力学增强，而对药物的平衡溶解度没有影响。膜 / 水分配系数和渗透率在过饱和过程期间保持不变。相反，通过增加溶解度的方法来影响平衡溶解度可能导致膜 / 水分配系数降低，从而引起不必要的 S-P 限制。

如上所述，外排转运体（如 P-gp）可能会影响药物的肠道渗透性。近期研究发现，ASD 制剂可以使胃肠道中 P-gp 介导的外排转运饱和，从而引起表观溶解度和渗透性同时提高。该案例引入了一种新的 S-P 相互作用趋势：对环糊精、表面活性剂和助溶剂显示出有害的↑S→↓P 相互作用；但对于 ASD 则显示出有利的↑S→↑P 相互作用趋势；对低溶解度 P-gp 底物的 ASD 剂型则显示出最佳的↑S-↑P 相互作用。总体而言，S-P 相互作用是不能忽略的，尤其是在早期临床开发阶段，制剂将决定后续药物的开发，因此更要谨慎地考虑制剂策略对溶解度和渗透性的影响。

药物的溶解性和渗透性对成功开发亲脂性药物制剂的重要性。药物的吸收、药物的有效递送及其药理作用在很大程度上受溶解度和渗透性的影响。此外，为了增加整体药物吸收和生物利用度，必须考虑药物之间的相互作用并达到最佳的 S-P 平衡。

撰稿人 | SYNMED药化智库

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

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