基于计算流体动力学技术的西林瓶灌装机充氮系统性能分析

目前，为满足不同患者的用药需求，市场上存在各种包装形式的注射剂产品，常见的有西林瓶、安瓿瓶和卡式瓶。然而，这些药品中存在许多原料药和非活性成分，对氧气有极高的敏感性，容易被氧化变质，影响药品的疗效和有效期，从而对患者的健康构成严重威胁 ^[1]。因此，为了降低药品被氧化的风险，制药企业在工业生产，尤其在灌装工艺过程中，一般采用惰性气体置换氧气的方式，来创造无氧环境。充氮系统由于氮气很难与其他元素反应，且“资源”丰富（空气中氮气含量占 78%）的特点，在药品制造工艺中被广泛采用。充氮工艺能有效抑制以氧气为底物的氧化反应，而氮气保护的效果则取决于反应系统内残留氧气的浓度，即顶空残氧量。市场上常见的西林瓶灌装生产线，顶空残氧量通常要求在 2% ～ 4%^[2]。

近年来，计算流体动力学（CFD）技术在制药装备产品关键部件的设计开发过程中得到了广泛的应用。通过CFD 仿真计算结果，可以较准确、快速并直观地获得一些关键的设备工作参数，进而可以有效地了解设备的工作性能，提高产品开发效率和开发质量。

图 1 为某制药产线西林瓶无菌灌装设备三维模型，此设备包含前、后两个充氮装置，即灌装前充氮和灌装后充氮，如图 2 所示，其中灌装前充氮采用针头充氮的充氮形式，灌装后充氮采用针头充氮与氮幕结合的充氮形式。详细的充氮步骤如下：西林瓶进入灌装工位前，针头充氮装置向西林瓶内充注氮气，然后进行无菌灌装，即完成灌装前的充氮；灌装完成后，对西林瓶内未被灌装的残留顶部空间（顶空）进行针头充氮氮气吹扫，然后进行压塞，压塞过程中通过氮幕保证胶塞“凹槽”内及过程中的氮气环境，最终确保氮气被密封在容器内，这个过程是灌装后充氮。

图1 西林瓶无菌灌装设备模型

图2 充氮系统示意图

整个分析模型遵从质量守恒与动量守恒，即单位时间系统内的总净流出质量与流入质量相等，数学表达式可表示为：

其中，ρ为密度，kg/m³；u、ν 和w 为速度矢量在 x、y 和 z 三个方向上的分量，m/s ；t 为时间，s。

同时，将整个系统看作由各个微元体组成，每个微元体中流体的动量随时间的变化率等于作用在微元体上的各种外力之和，即流体在x、y、z 三个坐标轴方向上的动量守恒方程为：

其中，ρ 为密度，kg/m³；t 为时间，s；u 是速度矢量，m/s ；p 是流体微元体上的压力，N ；μ 是动力黏度，N · s/m² ；S_u 是源项；i 为x，y，z。

（2）组分输运模型

组分输运模型可描述多组分气体间扩散、漂移和对流运动的微分方程模型，本文定义纯氮气和空气的多组分。它可以考虑气体在不同状态下的输运行为，并与其他流体性质（速度、温度和密度）相互作用。通常，组分输运模型是建立在质量守恒和动量守恒基础之上，通过假设气体质量分数的变化来描述输运过程，从而在特定边界条件下求解出混合气体中特定气体的分布和浓度 ^[3]。常规的输运方程表达式如下：

其中，t 为时间，s ；V 为体积，m³ ；а 为面积矢量，m² ；i 为组分指数；ρ 为总体密度，kg/m³ ；ν 是速度，m/s ；u_t为湍流动力粘度；σ_t 为湍流施密特数；S_Yi为指定区域源项；J_i为层流扩散通量。

（3）湍流模型

根据无菌灌装隔离器内气流的实际运动情况，选择标准 k-ε 湍流模型进行仿真计算。此模型是一种基于湍流动能k 及其耗散率ε 的模型传输方程的模型，k 和ε 通过以下输运方程获得：

式中，G_k 为由于平均速度梯度产生的湍流动能生成项；G_b 为浮力引起的湍流动能生成项；Y_M 表示可压缩湍流中脉动膨胀对总耗散率的贡献；C_1ε、C_2ε 和C_3ε 为常数；σ_k 和σ_ε 分别是k 和ε 的湍流普朗特数；S_k 和S_ε 为用户定义的源项。

图3 整体网格模型

图4 局部细化网格模型

采用三维仿真分析软件 STAR CCM+对研究对象进行计算分析，计算模型所取的边界条件为隔离器腔体顶部定义速度入口边界，流速 0.45 m/s，每组充氮装置共 4 个充氮针，充氮流量为 80 L/min，充氮系统入口定义流量边界条件。此设备针对 10 mL 西林瓶可实现 120 瓶 /min的灌装需求，装液量高度为 33 mm（距瓶底）。图 5 是工位布置示意图，其中前充氮、灌装、后充氮、压塞工位停留时间均为 2 s，灌装到后充氮工位（即称重及最小化损失区域）停留时间为 4 s，基于此工况对整个模型进行瞬态模拟分析。

图5 工位布置示意图

图 6 为前后充氮装置局部速度分布矢量图，从矢量图可以看出，氮气以较高速度由充氮针进入西林瓶内，在瓶底、液面及瓶身的阻挡作用下，气流在靠近瓶底或液面处产生明显的涡流，并最终由瓶口流出，从而在短时间内达到将瓶内氧气置换的效果。另外，综合图 7、图8、图 9 可以得出，充氮持续约 0.3 s，前后充氮工位瓶中氮气占比均为 1（红色），达到充满的状态，保证了瓶中零残氧量。另外由瓶内氮气变化曲线可以得出，前期氮气浓度快速升高，随着瓶内氮气含量的升高，氮气浓度变化越来越慢。

图6 充氮装置局部速度分布矢量图

图 7 不同时刻氮气浓度分布云图

图 8 前充氮工位瓶内氮气浓度变化曲线

图 9 后充氮工位瓶内氮气浓度变化曲线

3.1.2 不同充氮流量下充氮装置充氮效果分析

充氮流量对充氮装置的效果影响明显，若充氮流量较小，在预设的充氮时间下则无法将瓶中氧气完全置换，反之，如果充氮流量较大，极短时间内可达到效果，剩余充氮时间持续充氮，也将会造成资源的浪费。基于以上因素，对不同流量下（3 L/min、10 L/min、30 L/min）的充氮效果进行分析。图 10 为 3 L/min充氮流量下的氮气浓度变化云图及曲线，在预设的充氮时间 2 s 内，前充氮工位西林瓶内氮气未达到充满的状态，体积占比为 95%，而后充氮工位瓶子内部由于置换体积较小，约 1.2 s 就可将氧气全部置换。充氮流量增加到 10 L/min，前、后充氮工位置换瓶内氧气所花费的时间减少，分别为 1.7 s 和 0.5 s。进一步加大充氮流量到 30 L/min，前、后充氮工位置换氧气所消耗的时间进一步缩短，分别为 0.7 s 和 0.3 s。置换体积越大，氮气置换氧气所花费的时间减少的越明显，因此，工业生产中，充氮流量的选取应综合考虑预设充氮时间、置换体积、西林瓶体积、瓶型等因素，以期得到合理的充氮流量。

图10 3 L/min 充氮流量下前后充氮工位

图11 10 L/min 充氮流量下前后充氮工

图12 30 L/min 充氮流量下前后充氮工位瓶内氮气浓度变化曲线

图13 不同时刻氮气浓度分布云图

图14 灌装区瓶内氮气浓度变化曲线

图15 停留区瓶内氮气浓度变化曲线

图16 前充氮、灌装工位局部速度分布云图

压塞工位充氮保护为加塞前一刻对瓶内药液进行氮气保护、氮气补充，是残氧量指标的最后一环，也是最为关键的一环。通过排式氮幕结构为加塞胶塞过程提供氮气环境，同时防止瓶内氮气快速溢出。图 17 为压塞工位瓶内氮气浓度变化曲线，由图可知，在极短时间内，瓶内氮气会有少量溢出，在氮幕的作用下，对瓶内氮气进行快速补充，氮气浓度升高，其中，靠近后充氮工位的两个西林瓶瓶内氮气浓度升高的较快，远离此工位的瓶子内部氮气浓度升高较慢，2 s 后，压塞工位西林瓶瓶内氮气最大浓度 93%，最小为 82%，也就是说空气占比约 7% 和 18%，考虑到氮气浓度越低药液被氧化的风险越高，以远离后充氮工位的西林瓶顶空残氧量作为分析依据，众所周知空气中存在21% 的氧含量，在不考虑药液中溶解氧的影响下，可知此充氮系统可满足的最大顶空残氧量约为 3.78%。

图17 压塞工位瓶内氮气浓度变化曲线

本文基于计算流体动力学技术对西林瓶灌装充氮系统进行模拟分析，依据分析结果可得出以下结论：

（1）计算流体动力学技术可方便、准确、直观快速地掌握西林瓶灌装过程中内部氮气及氧气含量的变化，为药品品质及保质期的延长提供有效合理的数据支持；

（2）充氮装置的充氮及保护效果受瓶型、灌装量、灌装生产速度、充氮流量等因素的影响，实际生产中应综合考虑以上因素；

（3）此西林瓶灌装充氮系统可实现的最大顶空残氧量为 3.78%，满足2% ～ 4% 的要求。