该病例展示了年轻患者肺癌表现的多个方面，例如症状特点，以及在疾病转移及局部扩散方面的侵袭性和对治疗的反应性等。
患者为19岁女性，因感染COVID-19后咳嗽2个月，并出现呼吸急促和血痰就诊。患者无吸烟史。最初患者接受了社区获得性肺炎的经验性治疗，因其胸片显示右肺上叶浸润；进一步CT扫描显示右肺门淋巴结肿大和广泛的淋巴结病变。两周后，患者出现严重的左侧下背部疼痛，并发现其左下肺叶完全塌陷，可能是由于左下肺叶支气管的外源性压迫所致。患者因疼痛接受了治疗。两个月后，患者出现进行性呼吸急促和咯血，并在过去4个月里体重减轻23kg。随后转诊至我院重症监护室（ICU）。
体格检查
在ICU中，患者体温为35℃，心率为101次/分，呼吸频率为27次/分；在25L/min的高流量鼻插管（100%FIO2）下氧饱和度为100%。其左侧呼吸音减弱，其他无明显异常。
辅助检查
入院期间，患者白细胞增多（16.52 K/μL），以中性粒细胞为主（79.4%），血小板增多（420 K/μL）和正细胞正色素性贫血（血红蛋白5.5 g/dL，平均红细胞体积81 fL，铁13 μg/dL，总铁结合力131 μg/dL、铁蛋白764 ng/mL）。患者的乳酸脱氢酶（269 IU/L）、天冬氨酸氨基转移酶（88 U/L），γ-谷氨酰转移酶（280 U/L）和碱性磷酸酶（203 U/L）也升高。其细菌培养、真菌培养和病毒培养的微生物学检查结果均为阴性。
胸片及CT胸部扫描显示右上肺阴影明显增大，下颈部及胸部广泛淋巴结病变，继发于淋巴结病变的左主干支气管完全闭塞，新发完全性左肺不张伴中度胸腔积液（图1、2）。
图1 胸片显示右肺门周围及肺上叶病变，左半胸完全浑浊，左半膈抬高。
图2 胸部CT扫描显示右上肺阴影，转移性淋巴结病变，左主支气管闭塞，左肺实变/肺不张。
病理显示低分化的实体上皮肿瘤细胞（图3A），黏蛋白胭脂红染色呈阳性（图3B）。免疫组化染色显示转录终止因子-1核染色阳性（图4A），间变性淋巴瘤激酶（ALK）细胞质染色阳性（图4B），程序性死亡配体1 （PD-L1）膜染色阳性（图4C）。荧光原位杂交研究对受体酪氨酸激酶ROS原癌基因1 （ROS1）或RET原癌基因（RET）重排结果为阴性（图5）。确诊为ALK+原发性肺腺癌。
图3 A-B，病理图像显示(A)苏木精-伊红染色玻片显示低分化实体上皮肿瘤，(B)黏蛋白胭脂红染色阳性（粉红色）提示肿瘤是腺癌（两者均为原始放大倍数×400）。
图4 A-C，免疫组织化学染色结果；呈褐色染色阳性：（A）转录终止因子-1核染色阳性，与肺源性腺癌一致；（B） 间变性淋巴瘤激酶胞浆染色阳性；和（C）程序性死亡配体1膜染色阳性（原始放大倍数为400）。
图5 荧光原位杂交未显示受体酪氨酸激酶ROS原癌基因1（ROS1）或RET原癌基因（RET）重排的证据
患者接受支气管镜检查，进行冷冻治疗清除阻塞病灶，左主支气管金属支架置入，右肺上叶支气管内病变活检和切除术，围手术期进行体外膜肺氧合支持（图6）。因随后并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS），患者在ICU中插管1周。
图6 A-F，支气管镜图像显示（A）肿瘤阻塞右上叶，（B）肿瘤引起右中叶/右下叶压迫，（C）肿瘤清创后的左主支气管，（D）支架置入后的隆突，（E）支架置入后左上叶/左下叶，以及（F）支架末端的左上叶和左下叶。
临床病程
在癌症病理结果返回后，予以患者阿来替尼和支架黏液溶解方案治疗，并停用加压剂，拔管后转至普通病房，并于体格检查发现由恶性肿瘤的外在压迫引起的霍纳综合征和上腔静脉综合征。MRI和CT扫描的进一步分期显示转移至其右侧脑尾状核和右肝后外侧叶(图7、8)。患者开始接受放射治疗，但在接受了两次纵隔肺部肿块的放疗后，决定停止放疗，因化疗后症状迅速改善，仅继续化疗。7月开始使用阿来替尼3个月后，该患者几乎无症状，氟脱氧葡萄糖PET扫描显示改善，包括肺实变明显减少但仍持续存在的胸腹部淋巴结病变，淋巴结转移和双侧胸腔积液消退。
图7 MRI扫描显示右尾状核（左图，7 x 5毫米）和右额叶上部（右图，箭头）出现增强的转移病灶。
图8 CT扫描显示右肝20 mm模糊低增强病灶，可疑肝转移。
主要症状
几项研究报告了年轻患者肺癌常见临床表现。一项对儿童和青少年人群中腺癌的系统综述发现，最常见的临床症状主要是呼吸性胸痛（19.4%）、对抗生素治疗无反应（19.4%）和咯血（13.9%）。此外，研究发现的其他常见症状与转移性病变有关，包括头痛、精神状态改变、腹痛和背痛（25.45%）。
除呼吸道症状外，患者最初表现为咯血，这在成年人群中已被充分证明是肺癌诊断的强预测因子。同样，其他对成年患者的研究指出，食欲下降、体重减轻、声音嘶哑和血小板增多是对癌症具有高阳性预测价值的其他症状。本例患者在病程的不同阶段表现出多种症状，包括体重减轻23公斤、声音嘶哑和血小板增多。
转移和局部扩散
与年长患者相比，年轻的癌症患者更可能出现转移性病变，可能是由于非特异性症状和临床怀疑较低而导致诊断延迟。一项针对40岁非小细胞肺癌患者的研究发现，从初始表现到组织学诊断的中位天数为1-1076天，中位天数为61天。本例患者从初始表现到非正式的组织学诊断大约22天，但其未得到正式诊断，因此直至65天才接受治疗，此时她的疾病已经进展到肝脏和脑转移。儿童和青少年的肝或脑转移少见，一项对35岁以下年轻肺癌的研究发现，常见的转移为胸膜(38.71%)、骨(35.48%)、肺(25.81%)、肝(12.90%)和脑(9.68%)。
遗传学与治疗
成人肺癌指南推荐对确诊的腺癌进行分子检测，以检测EGFR、KRAS、BRAF、ROS-1和ALK的体细胞突变。ALK基因重排导致其持续激活和驱动肿瘤形成，并在其他儿科肿瘤中显示，如神经胶质瘤、尤因肉瘤和成神经细胞瘤，以及肺腺癌。需要注意的是，ALK阳性肺腺癌患者年龄较小，研究表明TNM分期与ALK阳性肺癌的诊断年龄呈负相关，特别是脑和肝转移的频率增加，如本例所见。ALK阳性肿瘤可用ALK抑制剂（如克唑替尼）和较新一代药物塞瑞替尼和阿来替尼等进行靶向治疗。与典型的化疗相比，这些新的靶向生物制剂显示出明显更优的疗效。
鉴于恶性肿瘤的侵袭性，对于年轻患者而言，及早识别疑似肺癌的症状对于减缓或预防疾病进展（如远处转移、霍纳综合征、上腔静脉综合征）至关重要。分子测序对于指导肿瘤治疗方案的选择具有重要意义。
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